索凡替尼SANET-p研究亞組分析榮登ASCO，續寫輝煌

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索凡替尼對于不同Ki-67指數及不同基線CgA水平的晚期胰腺神經內分泌瘤均有顯著療效。

2021美國臨床腫瘤學會（ASCO）上，一項索凡替尼治療胰腺來源神經內分泌瘤（p-NET）的SANET-p研究公布了最新亞組數據，結果顯示無論Ki-67表達水平或基線CgA水平如何，索凡替尼在晚期、進展性、中高分化p-NET的患者中均顯著獲益。

此外，另一項索凡替尼治療美國NET患者I期研究的中期分析數據也精彩亮相。“醫學界” 特邀復旦大學附屬腫瘤醫院虞先濬教授就相關研究結果進行解讀，以饗讀者。

圖1. 2021ASCO大會SANET-p研究摘要（摘要號：4111）

SANET-p研究：索凡替尼是治療p-NET擁有確證性證據的全球首個中國創新藥物

SANET-p研究是一項在中國開展的索凡替尼治療G1/G2級晚期胰腺神經內分泌瘤的III期研究，于2020歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會公布中期分析成果，并同步于《柳葉刀·腫瘤學》（The Lancet Oncology）在線發表^[1]，

結果表明，相比安慰劑，索凡替尼組能顯著延長患者的中位無進展生存期（mPFS）（13.9個月 vs 4.6個月）（HR=0.34；95%CI 0.21-0.55；P<0.0001）（由盲態獨立閱片委員會評估），顯著降低疾病進展風險達66%，且安全性良好，患者耐受性好。

虞教授強調，p-NET G1/G2級惡性程度較低，患者生存時間相對較長，經索凡替尼治療后，生存期還能得到如此大程度的提升，研究成果令人十分振奮。

圖2. SANET-p研究設計（2021 ASCO摘要）

同時，索凡替尼ORR高達19.2%，顯著優于安慰劑2%，是既往p-NET治療藥物依維莫司（ORR：4.8%）、舒尼替尼（ORR：9.3%）及奧曲肽（ORR：2.4%）獲益的數倍，在p-NET治療史上可謂冠絕群雄。

ORR的高度提升，為索凡替尼強效腫瘤退縮效果打下堅實的基礎，84%的患者實現腫瘤退縮獲益，68%的患者腫瘤縮小超過10%（與基線相比）。

虞教授表示，索凡替尼顯著的腫瘤退縮效果將為外科新輔助以及轉化治療創造巨大應用潛力，而這也是索凡替尼在晚期p-NET治療中獲得成功之后的必經之路，并且將會對整個p-NET治療格局產生重要影響。

SANET-p亞組分析榮登ASCO：索凡替尼再創PFS、ORR獲益新高

2021ASCO會議公布了SANET-p研究的亞組分析結果（摘要號：4111） ^[2]，報告中將不同Ki-67表達水平（<3％、3-10％、> 10％）及不同基線CgA水平[≤2 × 正常上限（ULN）、>2 × ULN]分層，對PFS、客觀緩解率（ORR）進行事后分析。

虞教授指出，Ki-67為細胞增殖指數，該指數增高與NET患者更具侵襲性的臨床病程和更差的預后有關。CgA沒有Ki-67應用廣泛，但作為神經內分泌腫瘤（NENs）的最佳標志物，其水平與患者的腫瘤負荷、預后及存活率密切相關。

該亞組分析結果顯示，相較于安慰劑組，索凡替尼能顯著延長Ki-67 3%-10%和Ki-67>10％亞組的中位PFS，Ki-67<3％亞組的PFS數值獲得改善（表1）。

索凡替尼組中三個亞組的ORR均顯著優于安慰劑組，分別為23.1%，20%，12.5%，尤其值得關注的是，在三個不同Ki-67指數亞組中，索凡替尼組腫瘤退縮患者比例均高于安慰劑組，且效果相當，對于Ki-67<20%的p-NET患者，索凡替尼組腫瘤退縮患者比例在Ki-67<3%亞組占69.23%，Ki-67 3%-10% 亞組占69.33%， Ki-67 >10%亞組占68.75%（表2）。

表1. SANET-p研究Ki-67亞組的PFS結果

表2. SANET-p研究Ki-67亞組的腫瘤退縮數據

基于CgA分層的亞組分析結果顯示，索凡替尼顯著延長CgA>2 × ULN亞組的中位PFS，CgA ≤2 × ULN亞組中位PFS數值獲得改善（表3）。

表3. SANET-p研究基線CgA水平亞組的PFS結果

經索凡替尼治療后，CgA≤2 × ULN 和> 2 × ULN組患者的ORR分別高達18.9%和21.4%，相比依維莫司、舒尼替尼、奧曲肽同樣都有數倍的獲益優勢。

基于CgA分層的兩個亞組中，索凡替尼組的腫瘤退縮患者比例均高于安慰劑組，實現腫瘤縮小超過10%的患者比例也均高于安慰劑（表4）。

虞教授強調，整體而言，索凡替尼能夠在生物學行為比較溫和的p-NET中獲得較好的療效數據，這也體現出它的強效特性，對于臨床意義深遠，尤其用于術前轉化治療具有重要價值。

表4. SANET-p研究基線CgA水平亞組的腫瘤退縮數據

該事后分析結果說明，索凡替尼對于不同Ki-67指數與基線CgA水平的晚期胰腺神經內分泌瘤均有顯著療效。且事后分析的結果與SANET-p初次分析結果一致，在主要亞組中都觀察到了索凡替尼帶來的改善效果。

SANET-p研究：索凡替尼療效卓越，極具應用前景

虞教授進一步補充道，索凡替尼的研發之路歷經14載，可謂步步論證，層層推進，最后才得以落地開花，惠及民生，實屬國產原研藥物的驕傲。SANET-p研究評估了索凡替尼在晚期p-NET患者中的應用，大多數患者（85%以上）病理分級為G2，（95%以上）轉移至肝臟，并累及多臟器，三分之二的患者曾接受過晚期的抗腫瘤治療。

盡管入組人群處于晚期且腫瘤負荷明顯，但索凡替尼仍取得了令人驚喜的療效，提示索凡替尼可能是侵襲性p-NET患者的有利選擇。且SANET-p基于中期分析達到PFS這一預設主要療效終點而提前終止研究，并基于其重磅成果已經提交了新藥上市申請，即將獲批。

本次ASCO大會公布了該研究基于Ki-67指數和基線CgA水平分層的PFS、ORR以及腫瘤退縮的亞組分析數據，不僅獲得了優于既往p-NET治療藥物的mPFS（16.6個月），ORR（23.1%）獲益更是再次創下p-NET治療史的新高度，并且所有亞組都具有顯著的腫瘤退縮效果，能有效降低p-NET患者腫瘤負荷，極具新輔助和轉化治療潛力。

走出國門，索凡替尼用于美國NET患者表現依舊亮眼

圖3. 索凡替尼用于美國NET患者的I期研究設計（2021ASCO摘要）

本次ASCO會議還公布了一項索凡替尼用于美國NET患者I期研究的中期分析數據（摘要號：4114）^[3]共入組了32例NET患者（ep-NET和p-NET各占16例），總人群的ORR為12.5%，DCR高達90.6%，中位PFS長達11.5個月，11個月的PFS率達55.6%，即超過一半的患者在11個月內不會發生疾病進展和死亡。

總之，這項研究再次驗證了針對晚期神經內分泌瘤的患者，索凡替尼具有強效的抗腫瘤活性和可控的安全性，與SANET-p及SANET-ep研究結果保持一致。

基于該研究和兩項成功的中國III期研究，索凡替尼也提交了在美國的新藥上市申請。

這意味著索凡替尼不僅立足本土能為中國患者帶來治療新契機，并且憑借其獨特的抗血管生成和免疫調節的獨特作用機制，在NET治療領域一路高歌猛進，走出國門，進軍美國，已經逐步開展全球化征程的戰略部署，有望成為國際化的創新治療藥物。

圖4. 索凡替尼的療效數據

專家簡介

虞先濬

教授，主任醫師，博士生導師

復旦大學附屬腫瘤醫院副院長

上海市領軍人才、上海工匠、上海市五一勞動獎章獲得者

復旦大學首屆“名醫工程” 入選者

中國抗癌協會胰腺癌專業委員會候任主任委員

中國臨床腫瘤學會胰腺癌專家委員會常務委員

美國外科醫師學院Fellow（ FACS ）

主持國家自然基金中德國際重點合作項目1項、國家自然科學基金面上項目3項，省部級項目12項；總計獲得科研經費3000余萬元。

以通訊作者在J Clin Oncol、GUT、Ann Surg、Cell Res、Autophagy、Clin Cancer Res、Cancer Res等國際權威期刊發表SCI論文160余篇，總IF＞650，單篇論著最高IF：

32.9。

參考資料：

[1] Xu J, Shen L, Bai C, et al. Surufatinib in advanced pancreatic neuroendocrinetumours (SANET-p): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3study. Lancet Oncol. 2020 Nov;21(11):1489-1499.

[2] Yu XJ, Xu J, Shen L, et al.

Surufatinib demonstrated benefit irrespective of Ki-67expression levels or baseline CgA in patients with advanced, progressive,well-differentiated panc

reatic NETs. 2021 ASCO.Abstract 4111.

[3] Paulson S, Li D, Sung M, et al. Interim Analysis Results of Surufatinib in USPatients with Neuroendocrine Tumors (NETs). 2021 ASCO. Abstract 4114.

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