一文盤點，TNBC的最新進展有哪些

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復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺癌專家團傾情解讀！

復旦大學附屬腫瘤醫院在中國腫瘤診療領域居于領先地位，領導著中國腫瘤診療的方向。在三陰性乳腺癌（TNBC）領域更是起著標桿作用，并獲得了豐碩的研究成果。

為了更好的了解TNBC這一“難治性乳腺癌”，復旦大學附屬腫瘤醫院的乳腺癌專家們匯聚云端，詳細解讀早期和晚期TNBC的前沿治療進展，共同探討精準醫學時代下如何“有的放矢，分類而治”，為廣大醫療工作者帶來了一場學術盛宴。特將會議重點整理如下，以饗讀者。

早期TNBC的治療進展

第一個講課環節中，楊犇龍教授從新輔助化療方案組合以及輔助化療方案組合兩個大的方面闡述了早期TNBC的治療進展。在新輔助治療方案探索中，楊犇龍教授首先梳理了蒽環類+紫杉類+鉑類聯合方案的研究進展：Gepar Sixto研究的亞組分析顯示，蒽環類+紫杉類的新輔助化療基礎上加入卡鉑可以顯著改善TNBC患者的病理完全緩解（pCR）率。

Gepar OLA研究和Brigh TNess研究中，蒽環類+紫杉類+鉑類基礎上聯用奧拉帕利和Veliparb較卡鉑并未提高pCR率。CALGB 40603研究表明，蒽環類+紫杉類基礎上加入卡鉑能顯著提高TNBC患者的pCR率，但會導致化療周期數降低、不良反應增大。那么能否在高pCR率基礎上，降低治療方案的毒性呢？

楊犇龍教授隨后給出了解釋，考慮到蒽環類藥物毒性較大，尤其年紀大的患者耐受性較差，可以考慮去掉蒽環類的化療聯合方案。多個研究共同證實，TNBC新輔助采用多西他賽聯合卡鉑治療的pCR率約為45%-55%，在Lehmann亞型中，BL1（基底樣1）及BL2（基底樣2）患者的pCR率較高。

Neo Stop研究顯示，卡鉑聯合多西他賽（DCb）與密集方案卡鉑聯合紫杉醇序貫多柔比星+環磷酰胺（AC） (TCb-ddAC)的pCR率無顯著差別，而DCb組的不良事件發生率更低。這些研究說明紫杉+鉑類聯合方案用于TNBC新輔助治療是值得嘗試的選擇，并且目前這種系統療法已經納入了指南推薦。

那么pCR率能否進一步提高呢？一系列研究也給出了答案。KEYNOTE-522研究中，帕博利珠單抗+含鉑化療的pCR率提升13.6%，并且完成全劑量化療的患者，pCR率可高達69.7%，而未完成全劑量化療的患者，pCR率也能達到51.1%。

IMpassion031研究證實，阿替利珠單抗聯合化療能使PD-L1陽性亞組的pCR率高達68.8%。NeoPACT研究使用帕博利珠單抗+多西他賽+卡鉑進行TNBC的輔助治療，這種更加簡化的化療方案聯合免疫治療，能否提高化療的完成度，改善pCR率及長期生存，結果拭目以待。

圖1. TNBC新輔助治療的探索

上述研究表明，含鉑化療在TNBC新輔助治療中經歷了不斷的探索與優化：目前紫杉+卡鉑的治療由于較高的pCR率和可以耐受的毒性，正在得到越來越多的認可；未來免疫治療的加入和化療方案的進一步優化值得期待。

當然這也取決于能否找到合適的biomarker，篩選出對免疫和鉑類敏感的人群，以期達到更高的pCR率，這也是未來轉化醫學研究需要努力的方向。

圖2. TNBC新輔助化療不同方案的pCR

在輔助治療方案的探索中，楊犇龍教授主要介紹了鉑類和卡培他濱的研究進展。一項國內多西他賽聯合卡鉑治療TNBC的臨床研究提示，紫杉醇（T）+順鉑（P）的生存與表柔比星（E）+環磷酰胺（C）+多西他賽/紫杉醇（T）的獲益類似，不良反應更低，但還需更多研究證實。

CREATE-X研究顯示，TNBC患者新輔助后若為non-pCR，使用卡培他濱進行強化輔助治療，無病生存期（DFS）獲益顯著。FinXX 及CBCSG010研究顯示，卡培他濱+多西他賽（XT）序貫卡培他濱+表柔比星+環磷酰胺（XEC）方案用于TNBC輔助化療，相較多西他賽（T）序貫氟尿嘧啶+表柔比星+環磷酰胺（FEC）可以改善患者的生存情況，該方案未來是否能進一步簡化？這是值得思考的問題。

圖3. TNBC輔助化療紫杉類藥物新的可能搭配

總的來說，與新輔助治療相比，鉑類在輔助治療中的應用仍待進一步探索，而卡培他濱的加入給人們帶來了驚喜，無論是對于non-pCR患者的輔助強化治療還是TX-XEC方案，都在不斷改善TNBC患者的生存。

討論環節

李俊杰教授指出，早期TNBC的治療確實很復雜，目前的治療過程中存在很多未達成共識的疑問。并且還有一系列問題值得進一步思考，例如腫瘤負荷達到什么程度時應進行輔助治療？輔助治療的方案如何選擇？哪些TNBC患者更適合新輔助治療？當以局部治療為目的或者臨床試驗中評估藥物療效為目的時，TNBC的優選策略如何選擇？

在討論中，李俊杰教授總結了復旦四分型可能用于早期TNBC的幾種策略，其一：先根據亞型選擇理論上更有效的方案治療2個療程，若治療無效，再調整為新輔助化療或者手術。

其二：先采用標準的新輔助化療，兩個療程無效后，再根據亞型進行靶向性治療選擇。其三：標準的全療程新輔助化療后，患者仍然non-pCR，再根據這些non-pCR患者的亞型進行輔助強化治療，來改變其預后。

對此，黃曉燕教授表達了自己的觀點，新輔助兩個療程之后，如果效果不明顯，可以直接介入復旦四分型，可能為患者提供術后更適合的用藥方向。

針對能否將復旦四分型用于TNBC輔助治療階段，楊犇龍教授表示，盡管復旦四分型在晚期TNBC得到了很好的驗證，但是目前僅在免疫治療的研究中效果較優，直接將此分型用于輔助治療階段不合適，但是用于新輔助治療是非常好的選擇。并且他指出類似ADAPT這種分類治療的傘形研究，是未來值得嘗試的新方向。

此外，楊犇龍教授補充道：“很多中心在兩個療程的新輔助治療后，并不會采用復旦四分型，更多的是在完成標準新輔助治療后，評估non-pCR，然后選擇后續治療。

但是我更傾向于在最開始就嘗試四分型，而不是等兩個療程療效不佳后再去應用，因為此時治療空間非常小，患者數非常少，比如ADAPT研究就是優先將新的療法放在前面而不是后面嘗試。”

針對如何更好地推廣復旦四分型在早期TNBC中的應用，黃亮教授表示，如果為了在TNBC患者中找到更合適的治療靶點，前兩個療程可以采用標準化療，若效果不佳，比如pCR在50%以內，后續評估仍難以達到高的pCR，可以考慮復旦四分型，以尋找更合適的治療靶點。

同時他也表示，其他中心可能會首先選擇更高效的有利于手術的治療方案，盡快讓患者實現縮瘤或者達到較高的pCR。

李俊杰教授指出：“為什么會專注地去探討復旦四分型，這是因為在王中華教授設計的晚期研究中，我們確實發現了早期經治的患者中，采用四分型可以取得較好的療效。

所以復旦四分型方案從科學理論到臨床實踐，都具有一定的應用潛力。所以我們也希望能將它放在更早線，以進一步實現其臨床實踐的價值。”

最后，李俊杰教授總結道，如前所述，如果新輔助治療兩個療程再去轉換治療方案，那么如何確定它無效，40%、50%還是70%的腫瘤退縮，并且能否保證其他單位或者工作中心在標準治療兩個療程后認真的去評估，轉而介入四分型檢測，并采取針對性的治療，都是這種方案中較難實施的點。

最簡單的可能就是所有患者采用標準治療，評估non-pCR后，再實施四分型方案，推廣起來更為簡單，但是它的研究終點就變成了預后的改變。這就需要更多病例數和更長的隨訪時間，實施起來也會比較困難，所以如何將復旦四分型更好的應用到早期TNBC中，后續還要更多的探索。

有的放矢，分類而治—mTNBC的治療進展

免疫治療、PARP抑制劑、ADC藥物

在第二個講課環節中，劉引教授首先分別闡述了免疫、PARP抑制劑、靶向HER2低表達抗體藥物偶聯物（ADC）的治療進展。IMpassion130研究證實阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇能顯著改善PD-L1陽性mTNBC的PFS和OS獲益，掀開了乳腺癌免疫治療的新篇章。

KEYNOTE-355研究表明帕博利珠單抗+化療能顯著改善PD-L1表達（CPS≥10）mTNBC患者的PFS，提示該方案具有一線治療mTNBC的潛力。

OlympiAD研究證實，對于HER2-、gBRCAm轉移性乳腺癌患者，基于PARP抑制劑的靶向治療，其療效和安全性優于標準化療。EMBRACA研究是針對胚系BRCA突變的HER2陰性晚期乳腺癌患者進行PARP抑制劑單藥治療的臨床試驗，初步分析發現，與化療相比，PARP抑制劑的無進展生存期（PFS）顯著延長。

ASCENT研究是首個在經治mTNBC患者中開展的III期研究，證實了Trop-2靶向ADC藥物相比醫生選擇的單藥標準化療具有PFS、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）的顯著改善。

BEGONIA研究旨在評價度伐利尤單抗與其他已知或潛在療效療法聯合治療mTNBC患者療效和安全性，在其Ⅰ臂研究中，度伐利尤單抗+紫杉醇的ORR為56.5%，且無論PD-L1表達如何，均觀察到緩解，53.8%的患者持續緩解12個月。

在其Ⅵ臂研究中，度伐利尤單抗+T-DXd一線治療轉移性HER2低表達乳腺癌，患者的ORR為66.7%，且無論PD-L1表達如何（5%臨界值），均觀察到緩解，數據截止時87.5%的患者仍有緩解。

此外，采用度伐利尤單抗聯合新型Trop-2靶向ADC藥物DS-1062的Ⅶ臂研究也值得關注。這兩項研究共同揭示了ADC藥物在晚期TNBC中的應用前景。

圖4. BEGONIA研究中Ⅰ臂研究結果

圖5. BEGONIA研究中Ⅵ臂研究結果

復旦四分型與FUTURE研究、FUTURE-C-PLUS與FUTURE-Super研究

然后，劉引教授分別介紹了復旦四分型與FUTURE研究、FUTURE-C-PLUS研究、FUTURE-Super研究，從基礎到臨床、從后線到前線詳細闡述了mTNBC分類而治的策略。

2019年，復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺癌專家團隊建立了全球最大的單中心TNBC多組學隊列，并繪制了人種特異性TNBC基因組變異圖譜，根據TNBC不同基因特征，在國際上首次提出“復旦分型”標準，將TNBC分為免疫調節型（IM）、腔面雄激素受體型（LAR）、基底樣免疫抑制型（BLIS）、間質型（MES）。并通過免疫組化實現臨床實用的分型方法，利用AR、CD8、FOXCI和DCLK1四個指標構建TNBC分型。

圖6. 復旦四分型

圖7. TNBC免疫組化分型

基于復旦四分型的FUTURE研究，將多線耐藥的mTNBC患者分為7個治療臂（A-E）。總體療效評估，ITT人群的ORR達到29.0%，高于常規化療的10%。C臂和E臂治療人數較多，療效較好。

ITT人群中，C臂ORR達到52.6%，且大部分療效持續時間較長。A、F和G臂入組人數較少，但已顯示不錯療效，提示分子分型下精準治療策略的有效性，且待繼續入組評估療效。B臂（LAR亞型AR抑制劑+CDK4/6抑制劑）和D臂（BLIS亞型PARP抑制劑）療效不佳，幾乎所有患者均在首次評估時進展。

圖8. FUTURE研究設計

鑒于C臂中后線保底治療的顯著效果，王中華教授創新性地將免疫聯合療法應用到前線，設計了針對IM型TNBC的FUTURE-C-PLUS研究，探索了抗血管生成+化療+免疫三藥聯合方案一線治療mTNBC的療效和安全性。結果表明，ITT人群中，ORR高達81.3%。

截止2021年4月30日，9個月的PFS率為60.2%，10個月的PFS率為53.5%。中位治療反應時間（TTR）為1.8個月。此外，王中華教授還開展了將復旦四分型應用至一線的Future-Super傘形研究，期待該研究結果早日出爐。

圖9. Future-Super研究設計

討論環節

范蕾教授指出，TNBC一旦復發轉移，其有效的治療靶點很少。并提出相關討論話題：基于檢測biomarker以及復旦四分型進行分類治療相結合的治療模式，其應用前景如何？對此，劉引教授表示：“不管是分類治療還是基于靶點的治療，本質上都屬于精準治療的范疇。

而我們中心比較特色的是先進行分型，再考慮針對靶點的治療，但是分型本身已經對患者作了精細化區分，然后在分層基礎上聯合靶向治療。但其他臨床研究可能更多的是僅基于靶點的治療，并且大部分研究會漏掉沒有任何靶點的患者，而我們中心的體系幾乎能將所有TNBC亞型都納入其中。”

隨后范蕾教授提出，目前很多針對TNBC的治療藥物大家耳熟能詳，那么在不考慮藥物可及性的前提下，應該如何排兵布陣？賀敏教授表示，盡管沒有頭對頭研究，

但是從研究數據上看，目前TNBC領域探討最多的還是免疫治療，從IMpassion130研究到本中心的FUTURE研究和FUTURE-C-PLUS研究都展示了免疫治療顯著的療效，但需要同步探索biomarker以篩選出能從免疫治療中獲益的人群。

針對年輕TNBC，尤其伴有BRCA突變的患者，應該如何做好生育保護、胚胎篩選，以及避免遺傳性的發生這一論題。

湯立晨教授表示，針對年齡<45歲的患者，常規推薦基因篩查，尤其針對存在乳腺癌、卵巢癌家族史，或者在有血緣關系親屬中，攜帶乳腺癌相關基因突變的患者，以及家族中存在男性乳腺癌病史的患者，都需要進行基因篩查。

并且她也強調，復旦分型本身進行了基因panel的篩查，然后根據基因分型分類治療，以提高治療有效性。

此外，她還指出，在胚胎植入前進行基因篩查，能夠判斷胚胎是否攜帶遺傳基因。因此，針對性地選擇那些不攜帶基因突變的胚胎進行植入，就能保證攜帶基因突變的乳腺癌患者生產出健康后代。

針對如何將復旦四分型應用到早期TNBC，劉引教授表示直接在早期TNBC應用復旦四分型進行新輔助或者輔助治療較為激進，或許可以在non-pCR患者中進行分型再選擇相應的靶向治療。

賀敏教授表示，早期TNBC治療領域，很多新輔助或者輔助治療方案都經過了大樣本量經典研究的驗證，要撼動這些治療方案的標準地位，需要更多研究探索。

總 結

最后，王中華教授總結道，早期和晚期TNBC本身的免疫狀態不同，腫瘤負荷不同，治療目的也不同，因此，復旦四分型應用于早期TNBC，尚需要更充分的理由。

目前晚期一線還未取得很好的數據，期待后續研究中不同分型TNBC，在化療基礎上聯合靶向藥物能取得較好療效，促進復旦四分型的前推。

同時，她也表示，T-DXd、SG這類ADC藥物可能會對復旦四分型產生一定的沖擊，但是這些藥物也存在一定局限性，這也意味著復旦四分型仍具有較大的應用空間。

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點

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