癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網2021年6月8日，PD-1免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗注射液（國內俗稱“K藥”，商品名：可瑞達?）一線治療微衛星不穩定性高（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）特征的不可切除/轉移性結直腸癌（mCRC）新適應證在國內正式獲批，成為國內當前唯一一個獲批治療CRC的PD-1單抗。
在近日召開的“2021年腫瘤免疫治療新紀元論壇”（以下簡稱“論壇”）上，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院腫瘤科主任張俊教授指出，一直以來靶向治療在晚期CRC的一線治療中占據舉足輕重的地位，
但是相比晚期肺腺癌或者乳腺癌，CRC的靶向治療方案始終無法徹底擺脫化療；然而，K藥單藥一線治療晚期CRC適應證的獲批不但標志著CRC步入免疫治療時代，而且也標志著晚期CRC的標準一線治療終于可以走出“化療時代”。
KEYNOTE-177的“長高久易”
K藥獲批治療晚期CRC適應證是基于著名的III期臨床研究KEYNOTE -177的研究結果。KEYNOTE-177研究是全球首個頭對頭對比PD-1單藥和標準化療方案（+/-靶向治療藥物）一線治療MSI-H/dMMR mCRC取得陽性結果的III期臨床研究。
圖1. KEYNOTE-177研究設計 1、2
該研究結果于2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會首次發布，研究結果1 首次顯示PD-1單抗單藥一線治療MSI-H/dMMR mCRC，力壓6種化療+/-靶向治療方案（mFOLFOX，mFOLFOX6+貝伐珠單抗，mFOLFOX6+西妥昔單抗，FOLFIRI， FOLFIRI+西妥昔單抗），顯著改善無疾病進展生存（PFS），中位PFS為16.5個月，相比對照組(8.2個月)提升一倍。
圖2. KEYNOTE-177的PFS1
《新英格蘭醫學雜志》2020年12月全文刊登KEYNOTE-177研究2。
今年的ASCO大會公布了KEYNOTE-177的最終總生存期（OS）結果，結果顯示3，在中位隨訪逾44個月（K藥治療組44.5[36.0-60.3]個月, 對照組44.4[36.2-58.6]個月時），K藥組的中位OS尚未達到，對照組中位OS 為36.7個月， 死亡風險降低26%（HR 0.74; 95% CI, 0.53-1.03; P=0.0359）。
在有60%的對照組患者出現疾病進展后接受PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療的干擾情況下，K藥治療組仍顯示了長期的OS獲益趨勢。
圖3. KEYNOTE-177的OS數據3
在36個月時，K藥組仍有61%的患者存活，相比對照組（50%）提升了11%。考慮到出現遠處轉移的晚期結直腸癌患者的5年生存率一般不足20%，61%的3年生存率是一個驚人的數字。
K藥單藥一線治療MSI-H/dMMR mCRC所帶來的PFS和OS的延長是PD-1單藥一線治療晚期實體瘤至今最強勁的表現，而毫無疑問，這源于MSI-H/dMMR是當前最精準的指導PD-1免疫治療的生物標志物。唯有選擇最精選的免疫治療人群才能從免疫治療中獲得最長的生存。
同理，K藥單藥一線治療帶來的45.1%的客觀緩解率（ORR，化療組為33.1%) ，而且完全緩解率（CR率）為13.1%， 是化療組的三倍（3.9%）。
圖4. KEYNOTE-177的ORR數據3
在KRAS、NRAS和BRAF野生型的MSI-H/dMMR細分人群中，K藥單藥一線治療的ORR更是高達59%（對照組為46%），CR率達到18%（對照組為9%）。這是當前PD-1單抗單藥一線治療晚期實體瘤所顯示的最高的ORR和CR數據。
圖5. K藥單藥一線治療KRAS、NRAS和BRAF野生型mCRC的ORR和CR數據
83%對K藥有應答的患者可獲得超過24個月的持久緩解（DOR），化療組僅為35%。
圖6. KEYNOTE-177中DOR1
如果精準免疫為KEYNOTE-177帶來長生存、高ORR和持久的應答率，那單藥治療相比化療（+/-靶向）對照組的多藥治療帶來的則是更低的不良反應和更方便的給藥方案。
K藥組發生≥3級治療相關不良事件（TRAE）發生率不足化療組的1/3（21.6% vs 66.4%）；
圖7. K藥單藥一線治療的不良反應遠低于化療（+/-靶向）方案3
K藥每三周靜脈輸注（Q3W），與標準化療給藥頻率相比，給藥頻率降低，減輕患者就醫次數；而且今年3月，國家藥品監督管理局（NMPA）批準K藥400mg每6周一次（Q6W）的劑量方案，年（52周）靜脈給藥次數僅8次，相比化療組的26次，可顯著減低患者就醫次數和負擔。
圖8. K藥獲批Q6W給藥，降低就醫頻率，更方便患者
至此，KEYNOTE-177可謂完美收官，而且淋漓盡致地展示了精準免疫治療帶來的“長高久易”能為部分患者帶來獲得長期生存甚至臨床治愈的希望，以及更高質量的生存。
解讀KEYNOTE-177
K藥組最終確定的ORR為45.1%（20例CR, 49例部分緩解[PR])，高于對照組的33.1%(6例CR, 45例PR)；但KEYNOTE-177首次公布的PFS曲線圖在前6個月出現“交叉”，且K藥治療組出現疾病進展（PD）的比例為29.4% ，超過化療組的12.3%。
圖9：KEYNOTE-177 的ORR/CR和PD1
那么，應該如何正確解讀這組數據？這個問題的答案或將關系到最終一線治療方案的選擇。
此次論壇主席團成員之一，浙江大學腫瘤中心主任，中國臨床腫瘤學會（CSCO）結直腸癌專家委員會主任委員張蘇展教授則指出，這可能是由于KEYNOTE-177采用了RECIST（v1.1）標準來評估腫瘤治療療效，而不是目前業界公認的評估免疫治療療效更好的iRECIST標準；
RECIST標準追求的是腫瘤的縮小，因此比較適合評估化療療效，而在免疫治療當中可產生所謂的假性進展，即淋巴細胞對于腫瘤的浸潤而導致的影像學顯示腫瘤范圍的擴大。
張蘇展教授認為，在KEYNOTE-177中，可能早期有一批出現假性進展的患者被歸類為出現PD。
中山大學腫瘤防治中心結直腸科副主任陳功教授認為，KEYNOTE-177研究沒有采用中心實驗室來檢測MSI/MMR， 而是由參于臨床研究的中心就地檢測，而在研究初期并沒有對MSI的狀態進行復核確認，這可能造成有部分MSS/pMMR（微衛星穩定/錯配修復蛋白表達正常）的患者也“混入”了研究人群；另外，也有可能在研究入組的MSI-H/dMMR病人中有一類無法從K藥單藥治療中獲益的亞群。
在KEYNOTE-177入組的307例患者中，有24%的人群伴有KRAS或NRAS突變，而PFS亞組分析顯示這類人群從免疫單藥治療中的獲益不如野生型人群。
圖10：KEYNOTE-177入組人群特征1
而K藥單藥一線治療KRAS/NRAS/BRAF基因野生型人群的PFS獲益更顯著K藥治療組，24個月的PFS率（66%）是化療組（12%）的5倍，而且早期治療未顯示明顯交叉。
圖11：KEYNOTE-177 KRAS/NRAS/BRAF野生型人群
PFS數據結果
浙江大學醫學院附屬第二醫院腫瘤內科主任袁瑛教授指出，MSI-H/dMMR是當前公認的最精準的一個指導免疫治療的生物標志物，而此次K藥適應證也是國內首個依據MSI/MMR生物標志物檢測結果進行治療的獲批適應證，是國內精準免疫治療發展的一個里程碑；同時，KEYNOTE-177也提示MSI-H/dMMR的CRC免疫治療可能還可以更精準，值得在臨床實踐中繼續探索。
復旦大學附屬腫瘤醫院主任醫師、大腸癌綜合治療組副首席專家章真教授認為，KEYNOTE-177研究結果已毫無疑問地確立了K藥在臨床實踐中一線治療MSI-H/dMMR mCRC的新標準和金標準地位，而且該地位在未來很長一段時間內將無法被撼動。
CSCO結直腸癌診療指南（2021版）已基于KEYNOTE-177研究結果，推薦K藥單藥一線治療MSI-H/dMMR mCRC I級專家推薦，證據級別1A類。
KEYNOTE-177的臨床指導意義
約10%-15%的CRC患者表現為MSI-H/dMMR， 而該比例隨著分期的提高而降低。陳功教授在論壇上做了”MSI-H結直腸癌圍手術期治療的探索“的報告。據其透露，2020年，在其團隊通過免疫新輔助治療的20例CRC患者中有18例達到病理完全緩解（pCR），而且患者普遍沒有明顯的副作用。
陳功教授指出，KEYNOTE-177為我們展示了精準免疫突破“腸規”的威力，而且毫無疑問，在未來的CRC治療臨床實踐中，K藥單藥將成為治療MSI-H/dMMR人群的“頂梁柱”，并推動免疫治療成為MSI-H/dMMR結直腸癌治療的主流選擇。
“無論什么分期，主流的治療選擇都會是免疫治療，而手術、化療、放療都可能變成配角”，陳功教授強調，“我們每一個消化外科醫生需要視為己任的就是確保為每一個結直腸癌患者檢查MSI/MMR狀態，無論疾病分期；MSI-H腸癌免疫治療，可謂已萬事俱備。”
參考文獻：
1.Thierry Andre, First-line therapy of pembrolizumab versus standard of care (SOC) in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer: The phase III, KEYNOTE-177 study. ASCO 2020, LBA4
2.Thierry Andre et al., Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer, N Engl J Med 2020; 383:2207-2218, DOI: 10.1056/NEJMoa2017699
3.Thierry Andre et al., Final overall survival for the phase III KN177 study: Pembrolizumab versus chemotherapy in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC). 2021 ASCO Abstract 3500, www.asco.org
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