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晚期乳腺癌化療的排兵布陣有哪些注意事項？艾立布林的用藥感受有哪些？
在乳腺癌藥物發展史中，化療始終是晚期乳腺癌的治療基石，而在蒽環/紫杉后幾乎鮮有化療藥物能給患者帶來總生存期（OS）獲益。艾立布林的出現，打破了冰封已久的化療格局。
在保證優效的基礎上，安全低毒，尤其是具有更少的可感知不良反應發生率，讓更多晚期乳腺癌患者燃起了治療希望，并擁有更高的生活質量。作為乳腺界的中青年新生力量，東莞市人民醫院腫瘤內科鄭銳年教授針對艾立布林的臨床療效和安全性，以及臨床實踐都具有獨到的感悟，“醫學界”特邀鄭教授分享學術見解以及臨床經典案例。
鄭銳年教授指出：“晚期乳腺癌的治療目的不是治愈，而是延長生存和提高生活質量。中國首個晚期乳腺癌權威指南[1]指出晚期乳腺癌化療的目的，是在保證患者生活質量的基礎上，延長OS。
其中生活質量包含的內容比較廣，不僅能反映生物學行為，還會涉及患者心理，以及社會家庭、人文關懷等問題。晚期乳腺癌化療藥物的排兵布陣就是圍繞這兩個方面進行的，而傳統化療藥物毒副作用較大，所以臨床上我們更加青睞既能延長患者生存，又能提高患者生活質量，且性價比高的化療藥物。”
艾立布林作用機制獨特，顯著改善OS；且可感知不良反應少，提高生活質量，成為后紫杉時代晚期化療的優選藥物
鄭銳年教授進一步提到，艾立布林作為新型化療藥物，具有獨特作用機制，其一，抗微管作用機制不同于傳統化療藥物，能有效避免傳統抗微管類藥物交叉耐藥。其二，可以重塑血管，改善腫瘤缺氧情況，增加抗腫瘤藥物灌注。其三，能逆轉腫瘤細胞從上皮型向間質型轉化，延緩新發轉移病灶的發生[2,3]。
基于其獨特作用機制，艾立布林作為蒽環/紫杉后晚期乳腺癌患者重要的化療標準，為晚期乳腺癌患者的治療提供了更有力的“武器”。EMBRACE（Study 305）研究[4]共納入762例接受過多線治療的轉移性乳腺癌（MBC）患者，主要終點是意向治療人群的OS。
結果顯示，艾立布林與TPC(醫生選擇的治療方案)相比，可顯著改善晚期乳腺癌患者OS達 2.5個月（13.1 vs 10.6個月，HR=0.81，95% CI：0.66-0.99；P=0.041），死亡風險降低19%。該研究證實，艾立布林能為MBC患者帶來顯著OS獲益，并且是紫杉后目前唯一單藥有OS獲益的化療藥物。
并且，在提升生活質量方面，除了艾立布林與包括蒽環類、紫杉類以及卡培他濱、吉西他濱、長春瑞濱等醫生選擇方案進行對比的305研究，還包括艾立布林對比卡培他濱的301研究[5]，以及艾立布林對比長春瑞濱的304研究[6]，這幾項臨床研究均證實，艾立布林相比傳統化療，其虛弱、乏力、腹瀉等可感知不良反應發生率更低，患者的生活質量也相應更高。
鄭銳年教授還談到：“目前，艾立布林已經在多個國家獲批用于晚期乳腺癌的治療。國內外臨床實踐已經積累了豐富經驗，也陸續報道了很多真實世界研究數據。總體而言，艾立布林獲益顯著，且非血液學毒性，如脫發、惡心、嘔吐、腹瀉和手足綜合征等發生率幾乎都低于其研究對照組。我們在臨床實踐中遇到的真實案例也充分驗證了艾立布林療效好、安全性高的特點。”
最后，鄭銳年教授介紹到，在隨機III期RU011201I研究[7]中，艾立布林相比每周標準紫杉醇用于局部復發或轉移性乳腺癌的一/二線治療，根據2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會公布的數據顯示，艾立布林和紫杉醇臨床療效相當，但對于患者生活干擾更小（患者可感知的不良反應少），安全性更高。
鑒于紫杉類藥物一直以來都是作為晚期乳腺癌的一線化療選擇，而艾立布林具備獨特機制，在保證療效的基礎上，可感知不良反應更少，能提高患者生活質量，提示艾立布林有望用于晚期乳腺癌更前線治療，為患者帶來生存時間和生活質量的雙重獲益。
基于豐富的臨床實踐經驗，鄭銳年教授分享了一例“晚期乳腺癌患者診療經過”的真實病例，以下為病例概況。
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患者為30歲女性。
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既往史：正常。
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2016-01發現左乳上方腫物，2016-01-27于東華醫院行左乳腫物穿刺活檢術，病理提示：浸潤性癌；于2016-02-02在南方醫科大學南方醫院再行穿刺活檢，穿刺病理：符合浸潤性導管癌。
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新輔助治療：2016-02-05行TC（多西他賽120mg，d1+卡鉑0.6g,d1）方案X 2周期。
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2016-03-22行“左側乳腺癌改良根治術+前哨淋巴結活檢術”。術后病理：左乳浸潤性導管癌Ⅱ級，（前哨、腋窩）淋巴結轉移（2/3、4/9），分期為pT2N2M0 IIIA期 Luminal B型。免疫組化：ER（強+，95%）、PR（弱+，20%）、HER2（2+）、Ki-67 30%，FISH（-）。
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輔助治療：2016-03-22行TC方案X 6周期，并行放療，后繼續戈舍瑞林3.6mg +他莫昔芬20mg治療，直至2019-03。
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2019-05-22至2019-08-13，患者接受脂質體阿霉素40mg，d1+吉西他濱1.4g，d1，8×5周期，其中第3-5周期，于中山大學孫逸仙醫院進行。不良反應：I度肝功能異常。最佳療效評估為部分緩解（PR）。
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2019-07-15、2019-07-19行前上縱膈SBRT 50Gy/5F放療5次。
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2019-09-29給予卡培他濱（0.5g，TID）口服維持治療，并口服阿那曲唑（1mg）內分泌治療，及定時亮丙瑞林（3.75mg）皮下注射。
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2020-05-13頸部+胸部+上腹部CT示：右側胸膜轉移瘤，右側胸腔大量積液，右肺受壓含氣不全，縱膈受壓移位。結合外院影像學結果，考慮腫瘤病變較前進展。
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無進展生存期（PFS）：12個月。
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2020-05-20 胸腔彩超示：右側胸腔大量積液（圖1）。2020-05-21，接受艾立布林（2mg，d1；1mg，d8）X 6周期。2020-07-07 胸部CT示：右側胸腔少量積液（圖2）。2021-07-27 胸部CT示：右下胸腔包裹性積液，內部密度不均，范圍較前相仿。最佳療效評估為疾病穩定（SD）。艾立布林的不良反應：I級貧血。
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2020-09-30，接受哌柏西利125mg+依西美坦25mg+亮丙瑞林3.75mg內分泌治療。
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二線PFS：14個月（至2021-07-31，仍未進展）。
圖1. 2020-05-20 胸腔彩超
圖2. 2020-07-07 胸部CT
圖3. 2021-07-27 胸部CT
該患者為絕經前年輕女性（僅30歲），分期為pT2N2M0 IIIA期 Luminal B型。且疾病逐漸進展至晚期，較為難治。一線接受傳統化療、放療及內分泌治療，一年后，腫瘤病變較前進展。并且右側胸腔出現大量積液。這種情況下，一般化療藥物效果不明顯，而艾立布林機制獨特，不會與傳統抗微管類藥物發生交叉耐藥，針對既往蒽環類藥物耐藥患者仍能發揮抗腫瘤效應。
因此，二線化療選擇艾立布林，治療6個周期，患者胸腔積液明顯減少，療效評估為SD（右側胸腔少量積液，包裹性）。隨后，再次接受內分泌治療，直至2021-07-31，疾病仍未進展，二線治療的PFS長達14個月，療效顯著。
另外本案例中，考慮患者較為年輕，在形象上比較關注是否脫發的問題，而患者在接受艾立布林治療期間，基本很少脫發，并且也很少出現乏力、食欲下降等可感知不良反應，患者總體生活質量較高。本案例從臨床實踐的角度，充分展示了艾立布林既能延長晚期乳腺癌患者生存時間，又能兼顧患者生活質量的優勢，為晚期乳腺癌患者燃起了治療希望。
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鄭銳年 副主任醫師
東莞市人民醫院腫瘤內科，副主任醫師
南方醫科大學腫瘤學博士，暨南大學碩士研究生導師
東莞市腫瘤臨床醫學研究所 秘書
東莞市人民醫院腫瘤內科臨床試驗 總秘書
廣東省保健協會免疫細胞與干細胞治療分會 副主任委員
廣東省精準醫學應用學會骨腫瘤分會 常務委員
廣東省抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業青年委員會 常務委員
東莞市醫學會精準醫學與分子診斷專業委員會第一屆委員會 副主任委員
東莞市抗癌協會乳腺癌專業青年委員會 主任委員
主持廣東省自然科學基金面上項目1項
主持廣東省醫學科研基金項目1項
以第五作者獲得全軍科技進步二等獎1項
[1]《中國晚期乳腺癌規范診療指南(2020版) 》
[2]Smith JA, Wilson L, Azarenko O, Zhu X, Lewis BM, Littlefield BA, Jordan MA. Eribulin binds at microtubule ends to a single site on tubulin to suppress dynamic instability. Biochemistry. 2010 Feb 16;49(6):1331-7.
[3]Jordan MA, Kamath K, Manna T, et al. The primary antimitotic mechanism of action of the synthetic halichondrin E7389 is suppression of microtubule growth. Mol Cancer Ther. 2005 Jul;4(7):1086-95.
[4]Cortes J, O’Shaughnessy J, Loesch D, et al. EMBRACE (Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing Physician’s Choice Versus E7389) investigators. Eribulin monotherapy versus treatment of physician’s choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet. 2011 Mar 12;377(9769):914-23.
[5]Kaufman PA, Awada A, Twelves C, et al. Phase III open-label randomized study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. J Clin Oncol. 2015 Feb 20;33(6):594-601.
[6]Wu Y, Wang Q, Zhang J, et al. Incidence of peripheral neuropathy associated with eribulin mesylate versus vinorelbine in patients with metastatic breast cancer: sub-group analysis of a randomized phase III study. Support Care Cancer. 2020 Aug;28(8):3819-3829.
[7]Randomized phase III trial of eribulin (E) versus standard weekly paclitaxel (P) as first- or second-line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancer (MBC). ASCO 2020: abstract 1016.
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.101
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