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前言
據Globocan 2020最新數據，前列腺癌是世界范圍男性第二常見的癌種，也是男性癌癥死亡的第五大原因。2020年全球大約有140萬新發病例和37.5萬死亡病例。近年來，中國前列腺癌的發病率和死亡率逐年上升，位居男性發病第六位1，是泌尿腫瘤專科醫師面對的主要挑戰之一。
邢念增 教授
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主任醫師、博士研究生及博士后導師
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中國醫學科學院腫瘤醫院河北醫院-副院長
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國家癌癥中心 中國醫學科學院腫瘤醫院-泌尿外科主任
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中國醫師協會泌尿外科醫師分會 會長
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全國政協委員
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百千萬人才工程-國家級人才
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國家“有突出貢獻中青年專家”
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“國之名醫”
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享受國務院特殊津貼
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中國人體健康促進委員會泌尿腫瘤專業委員會主任、委員等學術職務
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擅長泌尿系腫瘤的診治及泌尿微創手術，多項技術處于國內或國際先進水平
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國內外發表學術論文300余篇，獲省部級以上科技獎10余項
韓蘇軍 教授
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中國醫學科學院腫瘤醫院 泌尿外科
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國家癌癥中心/中國醫學科學院腫瘤醫院泌尿外科副主任醫師
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中國抗癌協會泌尿腫瘤專委會青年委員
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北京腫瘤學會委員
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北京腫瘤學會泌尿腫瘤專業委員會委員兼秘書
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北京癌癥防治學會泌尿腫瘤專委會委員兼秘書長
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北京泌尿外科學會青委會委員
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北京抗癌協會青年理事
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北京抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會青年委員兼秘書
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北京中西醫結合學會泌尿外科專業委員會委員
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北京醫學會泌尿外科分會數字泌尿外科學組委員
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中國抗癌協會光動力學會委員
局限期前列腺癌患者生存期較長，但當疾病發展至晚期或轉移階段，總生存期（OS）呈斷崖式下跌。來自美國SEER數據庫2004-2010年的資料顯示，局限性前列腺癌的5年生存率為100％，而轉移性前列腺癌的僅為28％2。我國前列腺癌較美國分期更晚，首診70%患者已處于局晚期或疾病轉移階段。盡管我國前列腺癌5年生存率穩步提升至69.2%，但仍顯著低于美國（97.4%）及日本（93%）等亞洲國家3。
自1941年Charles Huggins發明雄激素剝奪療法(ADT)，前列腺癌一直以內分泌治療為基石。當疾病發展至轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）階段，患者治療選擇有限，預后極差。2011年起，阿比特龍、恩扎盧胺等靶向雄激素受體的新型內分泌藥物相繼獲批走入臨床，為mCRPC患者帶來顯著生存獲益；加之，多西他賽、卡巴他賽等化療藥的肯定療效，臨床中逐漸形成以新型內分泌治療和紫杉類化療為主的治療模式。
2021NCCN.V2版前列腺癌指南：mCRPC的治療4
然而，標準治療并非攻無不克。COU-AA-301和AFFIRM研究中，接受阿比特龍和恩扎盧胺的mCRPC患者中分別有1/3和1/4在治療3個月后病灶出現影像學進展，所有患者在治療24個月后均出現了疾病進展和藥物耐藥5,6。因此，不斷探索新的行之有效的治療方案是臨床工作中面臨的問題。
PD-1/PD-L1抑制劑是腫瘤治療的現今熱點，其在前列腺癌領域也進行了不少嘗試。但相比在肺癌、食管癌等癌種中的突出療效，前列腺癌的免疫治療顯得十分寂寥。一方面由于新型內分泌治療在mCRPC的強勢地位，一方面前列腺癌的“冷”腫瘤特性導致免疫治療的初期嘗試屢屢受挫。
隨著人們對于免疫微環境的認知加深，多種包含PD-1/PD-L1抑制劑的聯合方案于近兩年取得突破，免疫治療又現燎原之勢。免疫治療打破mCRPC的傳統治療模式再現機遇，本文將前列腺癌免疫治療數據及正在進行的研究做一梳理。
PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療：
淺嘗輒止
PD-1抑制劑單藥治療的關鍵研究包括KEYNOTE-199和KEYNOTE-028。在KEYNOTE-199中，標準治療失敗的mCRPC患者即使PD-L1陽性，客觀緩解率（ORR）也僅有5%；7.9-14.1個月的生存期無法令人滿意。顯然，單藥治療無法克服前列腺癌的“冷”腫瘤特性和免疫抵抗機制。
1.
KEYNOTE-199 Cohort 1-37
KEYNOTE-199研究是一項開放標簽、5隊列的II期研究，1-3隊列根據RECIST v1.1分為病灶可測量 (隊列1和2)或骨轉移且無RECIST可測量病灶(隊列3)，患者既往接受過≥1種新型內分泌治療和1-2種化療方案（其中一種為多西他賽）。
結果顯示，隊列1、隊列2、隊列1+2的ORR分別為5%、3%、5%；PSA緩解率：隊列1+2+3為6%。隊列1的中位緩解持續時間（DOR）未達到，隊列2為10.6個月。隊列1和隊列2的中位影像學無進展生存期（rPFS）均為2.1個月，中位OS分別為9.5個月和7.9個月。
2.
KEYNOTE-0288
研究共納入23例標準治療無效的晚期前列腺癌患者，73.9%的患者接受過至少兩種治療方案。主要研究終點為ORR。結果表明，4例患者出現部分緩解，ORR為17.4%。中位DOR為13.5個月。中位rPFS和中位OS分別為3.5個月和7.9個月。
免疫聯合治療：方興未艾
近年來，免疫聯合不同機制的藥物治療mCRPC的研究陸續發表，讓人們看到了PD-1/PD-L1抑制劑進軍前列腺癌的決心和這種決心帶來的曙光。其中，PD-1抑制劑聯合化療、新型內分泌治療、抗血管藥物、PARP抑制劑等嘗試均取得了不錯的療效。
1.
KEYNOTE-365 Cohort B99
KEYNOTE-365是一項Ib/II期研究，旨在評估帕博利珠單抗聯合4種不同藥物（A、B、C、D隊列）用于mCRPC患者的療效和安全性。隊列B納入接受過≥4周醋酸阿比特龍/恩扎盧胺治療后進展的mCRPC患者。患者接受帕博利珠單抗+多西他賽+潑尼松治療。最終的總體ORR為23.1%， PSA緩解率為34.0%。中位rPFS為8.5個月，中位OS為20.2個月。
2.
CheckMate 9KD 隊列B10
CheckMate 9KD是一項多隊列，開放標簽II期研究。隊列B納入未經化療、正在進行雄激素剝奪治療且既往接受過至多2種新型抗雄激素療法的mCRPC患者，旨在評估納武利尤單抗+多西他賽的療效和安全性。中位隨訪15.2個月時，既往接受或未接受新型抗雄激素療法患者的ORR分別為38.7%和42.9%，中位rPFS分別為8.5個月和12個月，中位OS分別為16.2個月和未達到。從總體來看，納武利尤單抗聯合多西他賽化療在既往未化療的mCRPC患者中的療效顯著，安全性可靠。
1.
KEYNOTE-365 Cohort C11
KEYNOTE-365研究Cohort C隊列觀察了帕博利珠單抗聯合恩扎盧胺在阿比特龍耐藥后的患者療效。整體患者的PSA緩解率為21.8%；在可測量病灶中，ORR為12%，疾病控制率（DCR）為32.0%；非可測量病灶的DCR為36.4%。整組患者的rPFS為6.1個月，OS為20.4個月。
2.
KEYNOTE-199 Cohort 4+512
KEYNOTE-199研究的隊列4和隊列5針對既往接受恩扎盧胺治療失敗、并且未接受過多西他賽化療的患者。Cohort4為具有可測量病灶患者，cohort5為單純骨轉移患者，均接受帕博利珠單抗聯合恩扎盧胺治療。主要研究終點為隊列4的ORR。結果顯示，隊列4的ORR為12%，隊列4和5的PSA緩解率分別為16%和9%，中位rPFS為4.2個月和4.4個月，中位OS分別為17.6個月和20.8個月。
1.
KEYNOTE-365 Cohort A14
隊列A納入82例6個月以內發生進展（PSA升高或出現骨或軟組織影像學進展）的mCRPC患者。患者先前接受過多西他賽治療，允許接受1次其他化療或≤2次二代激素療法。入組患者接受帕博利珠單抗+奧拉帕利。在可測量病灶患者中，PSA緩解率為8.5%，ORR為8.3%。總體患者的中位rPFS為4.3個月，中位OS為14.4個月。
2.
CheckMate 9KD 隊列A115和隊列A2
A1隊列納入接受過1-2線紫杉烷化療方案，至多允許既往接受2次NHA的mCRPC患者，給予納武利尤單抗聯合PARP抑制劑rucaparib治療。
結果顯示，總體ORR為10.3%，PSA緩解率為11.9%，中位rPFS和中位OS分別為4.9個月和13.9個月。區分HRD狀態進行分析，HRD+和HRD-患者的ORR分別為17.2% vs. 3.4%，PSA緩解率為18.2% vs. 5.0%。HRD+和HRD-患者的中位rPFS分別為5.8個月vs. 3.7個月，中位OS為15.4個月vs. 9.4個月，HRD+患者更能從免疫聯合PARP抑制劑的治療中獲益。
2021年ESMO大會即將公布A2隊列的最終隨訪數據。A2隊列納入NHT治療失敗但未經過化療的患者，接受武利尤單抗聯合PARP抑制劑rucaparib治療。
1.
COSMIC-021 隊列616
COSMIC-021研究是一項1b期研究，隊列6旨在評估卡博替尼聯合阿替利珠單抗治療晚期實體瘤的療效和安全性。隊列6納入在既往接受過恩扎盧胺和/或阿比特龍治療的44例CRPC患者，主要終點為ORR，次要終點為不良事件（AE）和免疫相關AEs。結果顯示：ORR達到32%，中位治療持續時間為8.3個月。
作為2021 ESMO的LBA重磅研究，COSMIC-021 隊列6的最終生存隨訪數據即將公布。
1.
CheckMate 650 隊列1+217
CheckMate 650研究入組新型內分泌治療后進展但未接受化療以及在接受紫杉類化療失敗后進展的mCRPC患者，分別進入Cohort1和2，接受4次納武利尤單抗聯合伊匹木單抗后納武利尤單抗維持至疾病進展。共同主要終點為ORR和rPFS。隊列1（n = 45）和隊列2（n = 45）確認的ORR為25％和10％，確認的PSA反應率分別為17.6%和10%，中位OS為19.0和15.2個月。
正在進行的PD-1抑制劑三期研究
在Clinicaltrial網站注冊的含PD-1抑制劑方案治療前列腺癌III期研究有9個，包括2個國外三期在中國的延展研究。這些研究已不局限于mCRPC人群，還擴展至mHSPC人群；治療方案均為聯合治療，包含聯合NHA、多西他賽、PARP抑制劑、抗血管藥物等。這些聯合治療方案在上述的II期研究中均已取得令人鼓舞的數據。部分III期研究已經完成招募，正在隨訪中。
總結與展望
PD-1抑制劑單藥治療療效有限；如何選擇免疫聯合治療模式，充分發揮不同抗腫瘤藥物機制間的協同作用，獲得最佳的腫瘤控制已成為目前的免疫治療探索的目標。
最近幾年，隨著免疫聯合治療聯合化療、新型內分泌治療、抗血管靶向藥物、PARP抑制劑等多項研究結果相繼公布，免疫治療正在突破“冷腫瘤”的治療瓶頸，打開欣欣向榮的局面。盡管這些研究多為早期小樣本量的Ⅰ期或Ⅱ期臨床研究，但仍顯示了較好的預期臨床效果。
多項III期研究正在進行中，結果非常值得期待。隨著研究的深入，如何確定免疫治療的使用時機、使用順序和優化使用人群是下一步前列腺癌免疫治療面臨的挑戰。免疫治療療效預測研究還在不斷探索中，隨著生物標志物、檢測技術及分析方法的不斷深入探索，也將會為前列腺癌免疫治療帶來新的希望。
總之，前列腺癌的免疫治療經歷了從淺嘗輒止到方興未艾的轉變，雖在現階段不足以改變前列腺癌的整體治療格局，但未來可期。
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