國產PD-(L)1單抗治療晚期肺癌療效如何？WCLC研究大揭秘

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WCLC又雙叒叕來了！

晚期肺癌“去化療”時代引人期待

2021 WCLC上，由同濟大學附屬上海市肺科醫院周彩存教授牽頭的“卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的多中心Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（SHR-1210-II-202研究）結果登上大會壁報展示。

此次2021WCLC上公布的隊列四研究共納入25例未經系統治療的驅動基因陰性晚期非鱗NSCLC，接受阿帕替尼（250 mg po qd）+卡瑞利珠單抗（200 mg iv q2w）治療，直至疾病進展或毒性不可耐受。結果顯示，客觀緩解率（ORR）達到40%，疾病控制率（DCR）為92%，中位無進展生存期（PFS）為11個月，在不同PD-L1表達人群中均有獲益，且不良反應可控可管理。

另一項開放標簽、二階段設計評估在阿替利珠單抗治療后病情進展的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中加用貝伐珠單抗的療效的II期研究也在本次WCLC大會上公布。

研究納入了42例在至少一次以鉑為基礎的化療后病情進展的NSCLC患者，患者每3周接受一次阿替利珠單抗1200mg治療，直到影像學進展（I期）。隨后，患者接受貝伐珠單抗15mg/kg聯合阿替利珠單抗1200mg，每3周1次（Ⅱ期）。

在單藥治療（I期）中，42例患者中有1例（2.4%）部分緩解，15例（35.7%）病情穩定，DCR為35.7%（95%CI為，21.6-52.0）。

 

在阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗治療（II期）中，24例患者中有3例（12.5%）部分緩解，18例（75.0%）病情穩定，DCR為87.5%（95%CI，67.6-97.3），中位PFS期為5.6個月（95%CI，4.1-7.1），OS為14.0個月（95%CI，10.7-17.4）。

CAF抑制劑或能扭轉免疫治療耐藥

腫瘤相關成纖維細胞（CAF）是腫瘤微環境（TME）中關鍵的免疫抑制物。尼達尼布是一種抑制CAF的口服三激酶抑制劑。通過抑制CAFs調節TME可能提示著克服免疫檢查點抑制劑（ICIs）耐藥性的重要協同方法。基于這些根據觀察結果，研究者啟動了一項IB/II期試驗，以評估尼達尼布、納武利尤單抗和伊匹木單抗聯合治療晚期復發NSCLC的療效。

2021WCLC會議上研究者報告了ICI預處理的聯合方案II期的第一次中期分析，在18名可評估的患者中，4例（22%）有部分反應（2例確認），7例（39%）病情穩定，7例（39%）病情進展，DCR為61%。生存分析顯示中位PFS為2.7個月（1.4，N.E.），OS為7.7個月（5，N.E.）。

免疫相關不良事件發生

與免疫治療是否相關仍是未知數

既往有研究報道稱免疫相關不良事件（irAE）與免疫治療的療效相關，然而這種關聯的一致性并沒有被證實。本研究旨在于進一步探討ICIs治療后irAE的出現是否與晚期非小細胞肺癌（aNSCLC）患者的生存獲益相關。

這是一項單中心回顧性隊列研究，研究對象為2015年3月至2019年8月期間接受ICI治療復發或轉移性NSCLC的患者。入組患者接受≥1劑ICIs并有≥2次臨床就診，研究者對患者特征、irAE發生率和生存結果的臨床數據進行了分析。

結果顯示：277例患者中共有248名（89.5%）患者出現AE，≥3級的AE發生率為22.7%。irAE發生率為18.4%，≥3級的irAE發生率為5.8%。最常見的irAE包括甲狀腺功能減退癥（3.4%）、貧血（2.7%）、白細胞減少癥（1.7%）、中性粒細胞減少癥（1.6%）。

中位PFS和OS分別為6.8（95%CI，5.8-8.3）和21.5（95%CI，15.9-52.4）個月。一線治療患者的中位OS為21.5（95%CI，15.9-NE）個月，二線患者的中位OS為18.2（95%CI，15.8-NE）個月；同時，相應的中位PFS分別為12.1（95%CI，5.7-21.5）和6.0（95%CI，5.3-8.3）個月。

研究者表示在患者的OS（P=0.6894）或PFS（P=0.7609）方面，未觀察到irAE發生率的預后意義，irAE的發生似乎與aNSCLC患者術后生存率的提高無關，未來仍需進一步研究。

而本次WCLC上發布的另一項研究則顯示出了相反的結果，研究者對接受帕博利珠單抗治療NSCLC患者的電子記錄進行了單中心回顧性分析，73位患者中33位發生0例irAE（45%），20位有1例irAE（27%），20位患者發生大于等于2例irAE（27%）。

irAE發病的中位時間為71天。至少1例irAE患者的中位PFS（mPFS）比0例irAE患者的中位PFS（285天比80天，p=0.03）更長。發生G1/2型和G3/4型病毒感染的患者的mPFS無顯著差異（336.5天和235.5天，p=0.51）。當按器官類型對irAE進行分型時，mPFS存在差異。

因此，irAE到底與療效有無關系？正向or負向？仍需更多研究數據予以解答！

國產PD-(L）1單抗持續發力，

誰是下一個免疫療法組合？

▌ 非鱗+鱗狀，舒格利單抗覆蓋NSCLC全人群

Gemstone-302是一項隨機、雙盲、Ⅲ期研究，目的是評估舒格利單抗（試驗組）或安慰劑（對照組）與化療相結合作為轉移性鱗狀（SQ）或非鱗狀（NSQ）NSCLC一線治療的有效性和安全性。

研究共納入了479例患者，截止2021年3月15日，試驗組和對照組分別有79例（24.7%）和12例（7.5%）仍在接受治療。中位隨訪時間分別為17.8個月和17.5個月。與對照組相比，舒格利單抗+化療組PFS更長，中位PFS分別為9.03個月vs 4.90個月（HR 0.48，95%CI 0.39-0.60）。

中位OS分別為22.83個月vs17.68個月（HR 0.67，95%CI 0.50-0.90）；ORR分別為63.4%和40.3%，中位持續時間（DOR）分別為9.82個月和4.37個月。

另外，在不同的病理類型和PD-L1表達狀態中也觀察到了臨床獲益。

CHOICE-01（NCT03856411）是一項隨機、雙盲的Ⅲ期臨床試驗，旨在評估特瑞普利單抗聯合一線化療治療晚期NSCLC。研究納入了465名NSCLC患者，309名接受特瑞普利單抗治療，156名接受安慰劑治療。

在中期分析中，與安慰劑組相比，特瑞普利單抗組中研究人員評估的PFS有顯著改善（HR=0.58，95%CI 0.44-0.77，P=0.0001），中位PFS分別為8.3個月和5.6個月。1年PFS率分別為32.6%和13.1%。在鱗狀和非鱗狀NSCLC以及PD-L1表達的亞組中，PFS均有顯著改善。