迎戰腫瘤炎癥的先鋒：2021ESPEN指南推薦ω-3脂肪酸用于腫瘤患者營養補充

腫瘤是嚴重威脅人類健康的疾病之一，腫瘤的特點包含無限復制潛能、逃避生長抑制、促進炎癥發生和能量代謝異常等^[2]。腫瘤患者普遍存在全身系統炎癥反應，系統炎癥在腫瘤早期即出現，并隨著疾病進展而增加。而越來越多的證據表明，全身炎癥對腫瘤發病機制有廣泛的影響，例如促進腫瘤細胞增殖支持原發腫瘤生長，增強促血管生成因子的利用而利于血管生成，募集不同類型促炎細胞而抑制抗腫瘤免疫作用的發揮，形成利于轉移的微環境從而促進繼發轉移^[3]。

炎癥反應的激活影響營養物質代謝途徑，導致能量攝取及利用失衡，進而導致腫瘤患者利用糖的能力下降，利用脂肪的能力增加，維持甚至增強脂肪氧化能力，脂肪分解增加，合成減少，儲備消耗增多，尤其在體重下降的情況下。此外，炎癥使蛋白質水解增強，特別是骨骼肌消耗增加明顯，同時急性期蛋白合成增加，且糖酵解及糖異生作用增強，同時表現出胰島素抵抗和糖耐量降低^[4]。

圖1：腫瘤患者的炎癥反應促進腫瘤進展^[3]

研究表明，魚油(ω-3脂肪酸)和高脂低糖配方更加符合腫瘤代謝特異性，是腫瘤營養的重要方向^[5]。營養素ω-3脂肪酸(EPA/DHA)具有抗炎作用，其通過改變膜脂肪酸組成，改變膜結構、功能和流動性，影響細胞信號和基因表達，并減少促炎介質的生成，增加抗炎介質的生成，抑制炎癥反應，影響急性期蛋白的產生^[6]。

EPA/DHA是構成細胞膜的重要成分之一，但炎癥細胞膜中磷脂成分主要為ARA，EPA/DHA含量很低，服用EPA/DHA可置換膜中過多的花生四烯酸（ARA）。這通常需要幾天時間，在4周左右達峰。細胞膜成分的改變導致生成不同炎性介質底物的變化，即由于EPA/DHA的補充，通過對酶的作用，減少了ARA來源的促炎因子，從而起到抗炎效果。EPA/DHA成分的增加，通過改變脂肪酸環境及膜流動性，從而影響多種信號通路，如IL-2的信號傳導^[7]。

圖2: ω-3脂肪酸(EPA/DHA)通過改變細胞膜組成充分發揮抗炎作用^[6]

在一項隨機雙盲安慰劑對照試驗中，將57名乳腺癌患者隨機分至ω-3 脂肪酸組(n=30)和對照組（n=27)，均于化療期間及化療一個月后每日服用三次，觀察化療結束一個月后外周神經病變（PN）發生率、神經傳導速度及細胞膜ω-3含量等指標。發現ω-3組患者在化療后一個月有70%的患者未發生外周神經病變（PN），明顯優于對照組（p=0.029)，證明ω-3脂肪酸可預防化療引起的外周神經病變（PN），提示對于外周神經病變高風險人群起始聯合應用^[7]。

圖3：ω-3組患者在化療后1個月有70%的患者未發生外周神經病變（PN），明顯優于對照組（p=0.029) [7]

在一項關于補充魚油對晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線化療療效的研究中，有46名ⅢB期及Ⅳ期NSCLC患者，均接受鉑類為基礎的雙藥三周姑息化療方案，其中15名患者服用魚油補充劑，31名未服用魚油患者作為對照，比較兩組患者化療應答率及毒性反應之間的差異，發現魚油組化療應答率比對照組高2倍，回歸分析證實血漿磷脂EPA濃度是化療反應的重要預測因子，且魚油組有更多患者完成所有化療療程（86.7% vs 54.8%，p=0.03)，證明進展期NSCLC患者化療同時合并魚油補充可增加應答率臨床獲益，同時不增加毒性反應^[8]。

圖4：魚油組化療應答率比對照組高2倍，且魚油組有更多患者完成所有化療療程，表現出更高的1年生存率^[8]