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結直腸癌（CRC）是世界上第三大最常見的惡性腫瘤, 也是第二大最常見導致死亡的惡性腫瘤。在中國，CRC是發病率最高的癌癥之一，數據顯示，2018年中國新增結直腸癌患者52.15萬人，居當年我國新增癌癥人數第二位；新增CRC死亡患者24.76萬人，居新增癌癥死亡人數第五位。
CRC的發病，有明顯的城市多于農村的特點，在國內城市地區，CRC已經成為第二常見的惡性腫瘤。與此同時，過去20年內CRC的發病率在逐年上升，成為很大的社會健康負擔。盡管治療方法和藥物不斷涌現，mCRC患者的中位5年生存率僅為12.5%左右，療效亟需提高。
近年來免疫治療發展迅猛，免疫治療使腫瘤治療的有效率明顯提高，患者生存期明顯延長，而且免疫治療一旦有效，則療效持久，在目前多個瘤種尤其是肺癌、淋巴瘤、惡性黑色素瘤的治療中取得了非常好的效果。
相比之下，免疫治療在消化道腫瘤的療效尚不理想，但微衛星高度不穩定/錯配修復基因缺陷（MSI-H/dMMR）型CRC患者，對于免疫治療效果非常理想。鑒于此，醫學界腫瘤頻道邀請到了中山大學附屬第六醫院鄧艷紅教授分享免疫治療在結直腸癌領域中的應用情況。
CRC相較于黑色素瘤、腎癌、肺癌等腫瘤，疾病進展相對緩慢，其中部分MSI-H/dMMR的CRC患者更是免疫治療的優勢人群。這類患者對免疫治療的敏感性較高，療效相對較好。鄧艷紅教授提到：
“我們可以看到，有一部分MSI-H的患者，盡管處于晚期，也可以通過免疫治療達到治愈。雖然現在數據并不是很多，但可以觀察到MSI-H的CRC患者3年的生存率可接近70%，當這部分患者的生存時間超過5年，很可能腫瘤被治愈，較于12.5%的生存率有顯著的提升。雖然MSI-H的患者對于免疫治療較敏感，但是50%的患者可能會出現原發耐藥，如何攻破耐藥的問題是未來研究的一個重點方向。”
此外，90%以上的CRC患者為微衛星穩定（MSS）型，這類患者對于免疫治療的敏感性較低，屬于“ 冷腫瘤” 。如何將這類腫瘤轉化為類似于MSI-H型CRC對免疫治療敏感的“熱腫瘤” 是目前免疫治療的研究熱點, 其中免疫治療聯合其他治療是重要的研究方向：雙免聯合治療、免疫聯合抗血管生成靶向治療、免疫聯合化療以及免疫聯合放療等方案目前均在探索中，故MSS型CRC的免疫治療進展較為緩慢，如何篩選出能夠預測CRC患者治療反應的生物標志物仍然是目前的難點。
精準治療已成趨勢，指南推薦MSI-H患者優先使用免疫治療
MSI-H/dMMR型腸癌對免疫高度敏感的原因可能是患者具有更高的腫瘤突變負荷（TMB）。鄧艷紅教授團隊亦在此方面亦進行了探索，其入選今年AACR壁報展示的研究結果提示，在對112例晚期結直腸癌進行全外顯子測序，與既往研究一致，MSI比MSS具有更高TMB，且幾乎所有的顯著差異突變基因均在MSI組中突變頻率更高，這提示了MSI-H患者腫瘤微環境中有大量的淋巴細胞浸潤，是其對免疫治療更為敏感的原因。
MSI-H/dMMR患者對以PD-1抑制劑為代表的免疫治療較為敏感，但是要精準治療，還需檢測先行，基于MSI-H/dMMR患者接受免疫治療的獲益，相關指南已推薦所有CRC患者均應進行MSI狀態檢測。而一旦檢測出符合MSI-H/dMMR的CRC患者，一線推薦使用免疫治療。如果二線治療時檢測符合MSI-H/dMMR，二線也推薦及時使用免疫治療。
免疫治療在圍手術期中的療效亦值得期待。荷蘭的NICHE研究做了非常成功的探索，研究共入組40例I~III期的結直腸癌患者，21例為dMMR型，20例為錯配修復功能正常（pMMR）（1例患者同時為dMMR和pMMR），術前給予兩個劑量的納武利尤單抗和1個劑量的伊匹木單抗，20例MSI-H病例的客觀緩解率（ORR）為100%，其中60%（12/20）達到病理完全緩解（pCR），免疫新輔助治療能否替代傳統的手術治療非常值得探索。
雖然對于圍手術期的患者，目前的循證醫學證據還較為缺乏，但是可以看到，也許越早使用免疫治療，對于腫瘤負荷較低的患者，療效越好，這也許也會成為直腸癌未來免疫治療的發展方向之一。
鄧艷紅教授提到：“目前指南對結腸癌和直腸癌新輔助治療的推薦方案不同；在直腸癌的新輔助治療中，目前的標準治療是同步放化療，直腸癌解剖學位置特殊，位于盆腔，但部分患者對于單純化療也非常敏感，故單純化療是未來可能發展的方向，目前我們團隊亦在此方面進行；
直腸癌的病人中有少部分有MSI-H的患者行單純免疫治療，完全緩解的比例超過50%，療效亦顯著優于同步放化療；對于結腸癌的患者，指南主要推薦對T4b的人群進行單純化療的新輔助治療。同直腸癌相似，MSI-H患者行免疫新輔助治療的有效率亦很高，故雖仍缺乏充分的循證醫學證據改變臨床實踐，未來對于MSI-H的患者而言，免疫新輔助治療或將是一致的選擇。”
填補國內空白，恩沃利單抗II期臨床數據顯示驚艷療效
從2015年起, KEYNOTE-016研究率先發現PD-1藥物帕博利珠單抗能帶給MSI-H/dMMR型mCRC顯著臨床效益開始, CRC的免疫治療開啟了新篇章，將KEYNOTE-177、KEYNOTE-164和CheckMate-142三個研究的數據進行橫向對比, 可以發現對于MSI-H/dMMR型mCRC患者, 免疫治療比化療±靶向治療能獲得更好的臨床效益, 同時雙免聯合治療比單免治療療效更優, 部分患者甚至獲得治愈的機會。
“
近期公布詳細數據的恩沃利單抗國內臨床II期注冊研究數據顯示，恩沃利單抗單藥（150mg QW給藥）用于103例MSI-H/dMMR患者二線以上治療的ORR為42.7%，其中包括了65例CRC患者，ORR達到43.1%。中位無進展生存期（PFS）為11.1個月，1年總生存率為74.6%，療效與已獲批的PD-1抑制劑基本相當，體現恩沃利單抗的良好治療價值。
恩沃利單抗單藥治療的注冊研究中，治療MSI-H/MMR患者的療效顯著，治療的ORR超過40%，已經與國外PD-1抑制劑的臨床研究數據相當，且恩沃利單抗結構創新，為來自駱駝的納米抗體，可采用皮下注射的給藥方式，患者輕松完成給藥，讓治療更加方便、快捷、安全，有助于提升患者依從性。因此，恩沃利單抗可以說填補了國內PD-L1在MSI-H結直腸癌患者治療中的空白，也填補了皮下注射劑的空白。
MSI-H真實病例，免疫治療為直腸癌患者帶來治愈希望
鄧艷紅教授提到一對讓她印象十分深刻的直腸癌母子，她分享道：“首先是患者的兒子確診了MSI-H直腸癌，由于患者比較年輕，因此他拒絕了放化療，接受了6個療程的免疫治療后，為他進行了手術，那時腫瘤已經完全消失了。幾個月后，母親也診斷為直腸癌，但是位置更低，在肛門口，由于經濟原因這位母親首先選擇了化療，高強度6個療程的化療后，腫瘤并沒有縮小。
隨后她接受了免疫治療，而免疫治療結束后，這位母親肛門附近的腫瘤也完全消失了。由于腫瘤的位置較低，因此患者拒絕了手術，我們取了不同部位的組織進行活檢，結果顯示患者的療效評估為完全緩解（CR）。
此外，我院還接診了一例直腸癌患者，該患者為年輕女性，影像學檢查顯示，下段直腸癌并系膜、直腸上動脈旁淋巴結轉移。直腸中下段腸壁增厚，縱徑約48mm，環繞腸管全周，遠端距離肛緣45mm，臨床分期cT3N2bM0，經過MDT討論，建議采用FOLFOXIRI方案行新輔助化療，以及新輔助誘導化療聯合術前放化療（CRT）。該患者拒絕新輔助治療后，2017年11月2日行腹腔鏡下‘直腸癌根治術（Dixon）+回腸末端雙腔造口術’，患者術后也未接受輔助化療，定期隨訪復查。此時，PCR-MSI檢測提示為MSI-H。”
圖1.患者基線胸腹盆增強CT
圖2.患者基線盆腔增強MR
2018年3月，該患者的CT以及MR結果顯示出現肝轉移，2018年3月至5月行FOLFIRI 4個療程，療效評估為疾病穩定（SD）。6月至7月，繼續使用FOLFIRI 3個療程，復查結果顯示病灶較前增大。患者在8月到11月，自行服用中藥治療，11月29日療效評估顯示病灶較前顯著增大。
2018年12月03日患者簽署參加“恩沃利單抗單藥治療dMMR/MSI-H晚期結直腸癌及其他晚期實體瘤患者的臨床療效和安全性的多中心II期臨床研究”，2018年12月27日開始行恩沃利單抗治療，皮下注射，每次150mg/0.75ml，每周1次。8周后進行腫瘤療效評估，療效評價部分緩解（PR），緩解持續時間（DoR）和PFS超過2年，目前仍持續PR，腫瘤緩解深度（DpR）為76%。不良反應輕微，均為1-2級，2級不良反應為角膜炎，無≥3級不良反應。
該病例提示，MSI-H腸癌患者采用恩沃利單抗免疫治療良好的有效性和安全性。恩沃利單抗作為消化道腫瘤的PD-L1免疫制劑，并且可以進行皮下注射，大大提高了治療的依從性，期待有其展開更多的臨床研究，帶給更多患者治療獲益。
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中山大學附屬第六醫院院長助理，腫瘤中心主任，主任醫師、博士生導師，博士后合作導師，國家藥物臨床試驗數據核查專家，臨床研究中心和藥物臨床試驗機構（GCP）主任。
留學美國西雅圖Fred Hutchinson/華盛頓大學癌癥研究中心。主持開展的FOWARC研究2次獲得ASCO口頭報告，并在JClin Oncol、JAMA、LancetOncology等高水平學術期刊發表論文60余篇，其中第一作者或通信作者30余篇。
主持多項國家重點研發計劃（子課題）、國家自然科學基金、廣東省自然科學基金等。獲得國家“萬人計劃”青年拔尖人才，廣東省特支計劃青年拔尖人才，廣東省醫學杰出青年人才，2016年國家科技進步二等獎（第五），2018年廣東省科技進步一等獎（第四），第六屆中國女醫師協會五洲女子科技獎等。
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中國結直腸癌診療規范（國家衛健委）專家組成員
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中國老年醫學會腫瘤分會副會長
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中國抗癌協會整合腫瘤學分會常委
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中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會常委
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中國臨床腫瘤學會青年專家委員會常委
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中國抗癌協會大腸癌專業委員會青年委員會副主任委員
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廣東省醫學會腫瘤學分會常委
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廣東省抗癌協會腫瘤靶向與個體化治療分會常委
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廣東省女醫師協會消化腫瘤專業委員會主任委員
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