癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網2021年國際肺癌研究協會（IASLC）世界肺癌大會（WCLC）于2021年9月8日至14日以線上會議的形式舉辦。雖然靶向驅動突變的藥物為肺腺癌患者帶來了巨大的臨床獲益，但人表皮生長因子受體2 (HER2)激活突變尚無相應的治療藥物。本次WCLC會議公布了新型酪氨酸激酶抑制劑Mobocertinib靶向HER2外顯子20插入突變肺腺癌患者的療效數據，詳情如下。
Mobocertinib是一種強效酪氨酸激酶抑制劑，旨在靶向表皮生長因子受體(EGFR)和HER2外顯子20插入突變，并且已有報道其在EGFR外顯子20插入突變的非小細胞肺癌(NSCLC)患者中的活性。為了了解Mobocertinib抗HER2突變的活性，我們使用體外和體內臨床前模型進行了系統的表征。
研究方法：
以HER2外顯子20插入突變的Ba/F3細胞株(YVMA、G776>VC、GSP插入)和人H1781細胞株(G776>VC插入)進行體外藥物試驗。采用含有YVMA和G776>VC插入物的基因工程小鼠模型(GEMMs)、異體移植(Ba/F3-YVMA插入物)和PDX (NSCLC YVMA插入物)進行體內藥物試驗。基于獲得性耐藥和應答性腫瘤的RNA-seq數據(YVMA插入)進行基因集富集分析(GSEA)，探索可能參與耐藥機制的途徑。采用多參數流式細胞術檢測免疫微環境變化。
研究結果：
在Ba/F3 HER2外顯子20插入突變細胞系中，Mobocertinib的IC50低于poziotinib，與阿法替尼、來那替尼和吡咯替尼類似或略低，遠低于奧希替尼。在所有三種HER2外顯子20插入突變中，Mobocertinib的IC50(HER2外顯子20插入)/ (WT EGFR)IC50率在奧西替尼、波齊替尼、阿法替尼、來那替尼和吡咯替尼中最低，說明Mobocertinib在這些模型中表現出最佳的選擇性，可能提高臨床療效和安全性。
Mobocertinib在HER2外顯子20YVMA異體移植和PDX模型中表現出較強的抑制活性。在GEMMs中，HER2外顯子20G776>VC肺癌對Mobocertinib持續的完全緩解，而對最常見插入類型HER2外顯子20YVMA驅動的肺癌僅表現出部分和短暫緩解。從GSEA分析中，我們篩選出三條通路，分別是“G2M檢查點”、“有絲分裂紡錘體”和“mTORC1 信號通路”。我們測試了三種藥物(alisertib, sapanisertib和T-DM1)的聯合治療。Mobocertinib聯合第二代針對HER2的靶向藥物T-DM1具有協同作用，在HER2外顯子20YVMA腫瘤中提供長期應答和生存獲益。除了腫瘤細胞的自主作用外，持續的腫瘤生長控制還來源于M1巨噬細胞的浸潤和CD4+ T細胞的激活。
研究結論：
Mobocertinib在體外和體內均對HER2外顯子20插入突變具有強大的抑制活性。另外重要的一點，該研究為進一步使用Mobocertinib單獨或聯合T-DM1靶向HER2突變型肺癌的臨床試驗提供了強有力的理論依據。
參考文獻：
MA11.02 – Targeting HER2 Exon 20–Mutant Lung Adenocarcinoma with a Novel Tyrosine Kinase Inhibitor, Mobocertinib.
加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本