免疫療法在三陰性乳腺癌中的探索和思考

前言

三陰性乳腺癌（TNBC）是雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體２（HER2）均為陰性的乳腺癌，約占乳腺癌的15-20%。TNBC多見于年輕女性，臨床病程呈侵襲性，內臟轉移和腦轉移概率高，預后較其他類型乳腺癌差，并且對激素受體的內分泌治療和阻斷HER2的靶向治療療效均不佳，僅有化療一種主要治療手段，且化療后極易耐藥，嚴重影響預后。因此，TNBC一直是乳腺癌領域的治療難題。

TNBC的分子分型（復旦分型）

目前，免疫療法已成為許多難治性實體腫瘤的新選擇，與免疫療法作用已得到充分證實的其他實體瘤相比，乳腺癌長期以來一直被認為是一種免疫學上的“冷”腫瘤，尤其與黑色素瘤相比，T細胞浸潤水平相對較低，突變負荷較低。

但是，三陰性乳腺癌相比其他亞型乳腺癌周圍浸潤淋巴細胞比較豐富，為免疫檢查點抑制劑（ICIs）的應用提供非常好的免疫微環境基礎。其次，三陰性乳腺癌的腫瘤突變負荷相對比較大，為機體免疫細胞的識別提供了抗原基礎。最后，三陰性乳腺癌組織內部的免疫檢查點配體PD-L1表達比較高，為ICIs的應用提供了很好的靶點基礎。

因此，ICIs對TNBC具有重要的臨床意義，而臨床研究也證實，PD-L1抑制劑聯合化療在TNBC患者中取得了令人振奮的療效，免疫治療作為一種新的臨床治療方法，為TNBC患者提供了新的治療選擇。

KEYNOTE-012研究是一項多中心、非隨機化Ib期臨床研究。該研究評估了帕博利珠單抗單藥療法（每2周注射一次，劑量10mg/kg）用于PD-L1表達陽性的晚期TNBC中的療效。結果顯示，在27例療效可評估的TNBC患者中，客觀緩解率（ORR）為18.5%，包括1例（3.7%）完全緩解（CR）和4例（14.8%）部分緩解（PR）。中位無進展生存期（PFS）和中位總生存期（OS）分別為1.9個月和11.2個月。最常見的治療相關不良事件（TRAE）包括關節痛、疲勞、肌痛和惡心等。

KEYNOTE-086研究進一步評估了帕博利珠單抗單藥治療mTNBC患者的療效和安全性。該研究A隊列納入既往接受蒽環類或紫杉烷類治療的患者，其中43.5%患者既往接受了三線及以上治療；B隊列納入初治PD-L1 陽性評分（CPS）＞1的轉移性患者。結果顯示，A隊列和B隊列的ORR分別為5.3%和21.4%。兩隊列中位PFS和中位OS分別為2.1個月和18.0個月。最常見的TRAE包括疲勞、惡心和腹瀉。在既往未經治療的PD－L1陽性mTNBC中，帕博利珠單抗單藥治療顯示出了良好的安全性以及較強的持續抗腫瘤作用。

KEYNOTE-119是一項評估帕博利珠單抗單藥對比化療在經治mTNBC療效的Ⅲ期研究，盡管結果似乎不盡如人意，和化療相比，帕博利珠單抗在二線或三線治療mTNBC未能顯著改善OS，包括PD-L1 CPS≥1和≥10的患者。但探索性事后分析顯示，PD-L1 CPS≥20的患者中，帕博利珠單抗組和化療組患者的中位OS分別是14.9個月和12.5個月。隨著PD-L1表達增加，其療效增加。帕博利珠單抗的反應持續時間（DoR）也隨著PD-L1表達增加而增加，而化療療效不依賴于PD-L1表達，表明PD-L1 CPS可能和帕博利珠單抗臨床獲益相關。

IMpassion 130 研究顯示，阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇治療TNBC，可顯著提高PFS，特別是在PD-L1表達陽性的人群中，取得了OS的獲益。2019年3月，美國食品藥品管理局（FDA）批準阿替利珠單抗與白蛋白結合型紫杉醇聯合用于治療患有 PD-L1陽性局部晚期或轉移性TNBC的成年患者。

IMpassion130研究是首個驗證免疫治療在TNBC中應用的III期臨床研究。對于PD-L1陽性患者，中位OS由18個月延長到25個月（HR,0.71），這是一個具有里程碑意義的突破。

阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉類藥物耐受性良好，沒有蓄積毒性，沒有出現新的或延遲的安全性問題。

IMpassion130 研究設計

KEYNOTE-355研究顯示，在腫瘤表達PD-L1且合并CPS≥10的患者中，與安慰劑+化療相比，帕博利珠單抗聯合化療PFS顯著延長（中位PFS：9.7個月 vs 5.6個月），疾病進展或死亡風險顯著降低了35%（HR=0.65；95%CI:0.49-0.86；p=0.0012），具有統計學意義和臨床意義。KEYNOTE-355研究表明，帕博利珠單抗聯合化療在轉移性TNBC一線治療中具有一定的價值。

KEYNOTE-355 研究設計

II期I-SPY2研究中，入組患者隨機分配接受標準新輔助化療±帕博利珠單抗。結果顯示，在TNBC中，帕博利珠單抗組和對照組的病理完全緩解（pCR）率分別為60%和22%。I-SPY2研究證實，與單純化療相比，帕博利珠單抗聯合新輔助化療可明顯改善TNBC患者的pCR率。

KEYNOTE-522是一項探索帕博利珠單抗聯合化療序貫帕博利珠單抗的治療方案對早期TNBC患者治療療效的Ⅲ期臨床研究。結果顯示，無論是在總體人群還是PD-L1+/-人群，含鉑化療聯合帕博利珠單抗新輔助方案較化療能夠顯著提高pCR率。在帕博利珠單抗新輔助治療后的輔助治療階段，繼續使用帕博利珠單抗較安慰劑能夠提高無事件生存（EFS）率。

II期Geparneuvo研究探索了標準新輔助治療±度伐利尤單抗用于TNBC的療效。結果顯示，度伐利尤單抗組和對照組的pCR率分別為53.4%和44.2%（P=0.287）。I-SPY2研究、Geparneuvo研究均利用RNA表達譜來預測更可能對免疫檢查點抑制劑新輔助治療應答的患者。

III期NeoTRIPaPDL1試驗的首次中期分析顯示，阿替利珠單抗加入新輔助治療后并未改善三陰性乳腺癌患者的獲益。阿替利珠單抗組和安慰劑組的pCR率分別為43.5%和40.8%，無統計學差異。值得注意的是，44%患者為PD-L1陰性（由SP142 IHC檢測）。在多因素分析中，與PD-L1陰性相比，PD-L1陽性患者的pCR率更高（OR=2.08，P=0.0001）。但結果同時適用于兩組，并不能預測阿替利珠單抗組的生存獲益。

IMpassion031研究是一項多中心，隨機，雙盲的III期臨床研究，旨在評估阿替利珠單抗聯合化療在早期TNBC新輔助治療中的療效和安全性。該研究共入組333例患者，1：1隨機接受阿替利珠單抗+化療或安慰劑+化療。結果顯示，意向性治療（ITT）人群中阿替利珠單抗聯合化療組較對照組pCR率提高了16.5%（57.6% VS 41.1%，P=0.0044），PD-L1陽性患者與ITT人群pCR獲益一致（68.8% vs 49.3%，P=0.021）；即使是PD-L1陰性患者，其pCR率仍然有獲益的趨勢（47.7% vs 34.4%）。

阿替利珠單抗在IMpassion031研究和NeoTRIPaPDL1研究中取得了不同的結果，究其原因可能與入組人群病理特征、PD-L1檢測手段以及配伍方案等因素有關。總而言之，KEYNOTE-522研究和IMpassion 031研究證實了免疫檢查點抑制劑在TNBC新輔助治療中的價值。

IMpassion 030研究是一項比較阿替利珠單抗與蒽環類藥物/紫杉烷為基礎的輔助化療聯合治療或單獨化療對可手術治療的TNBC患者治療療效的多中心、隨機、開放性、Ⅲ期研究，目前正在積極入組中。

SWOG S1418 是一項隨機 III 期試驗，評估帕博利珠單抗在新輔助化療后有殘留病灶或陽性淋巴結的TNBC 輔助治療中的有效性和安全性。計劃入組1155例患者。主要終點是無侵襲性疾病生存期(iDFS)， 次要終點是 OS、遠處無復發生存率和安全性。

A-Brave研究是一項III期、多中心、研究者發起的隨機研究，對完成原發性TNBC根治性治療（包括手術和化學治療）患者，比較后續采用avelumab治療1年與觀察的療效。主要終點是DFS，次要終點是OS和安全性。

關于免疫療法在早期TNBC中的治療還有許多重要問題有待解答。與轉移性乳腺癌相比，具有治愈潛力的早期乳腺癌可能保留了更多的免疫原性。許多早期患者可能通過化療、手術和放療得到了“治愈”。因此，免疫治療的療效必須與免疫相關不良事件相平衡，才可能繼續發展。在這種情況下，生物標志物將有助于選擇真正受益于免疫治療的患者群體。

TNBC患者中PD-L1陽性表達占40-65%，目前研究已經證實免疫細胞（IC）PD-L1表達可預測PD-L1抑制劑的療效。IMpassion130研究發現，TNBC中的PD-L1主要在腫瘤浸潤的IC上表達，PD-L1在IC陽性亞組的表達比例為41%，在腫瘤細胞（TC）陽性亞組的表達比例為9%。因此，IC細胞的PD-L1表達可以很好地代表腫瘤微環境的PD-L1狀態。

TILs與TNBC的預后關系也非常密切。據報道，CD8+ TILs（伴隨有免疫細胞PD-L1表達）證實與Impassion130研究中阿特珠單抗聯合白蛋白紫杉醇與PFS和OS的延長相關。而在KEYNOTE-173研究中探討的帕博利珠單抗聯合化療在新輔助TNBC研究中，發現基質的TILs僅能夠預測PFS獲益。

研究發現在TNBC患者中TMB-H比例較HR+乳腺癌高，但是TMB-H的cutoff值還存在爭議，以及TMB-H在乳腺癌中對免疫治療的敏感性、TMB是否可以成為乳腺癌免疫療效預測的合適標記物需要進一步的研究證實。

目前，免疫療法如火如荼，我們總想找到某個單一的生物標志物來預測免疫療法的療效；然而免疫療法比靶向治療、抗血管生成治療更加復雜多變，免疫治療效果可能和免疫微環境、腫瘤的基因表達譜、腫瘤細胞特性等方面密切相關，目前來看，很難有一個非常確切的單一生物標志物來預測免疫療法的效果。