免疫治療彰顯實力，為晚期膽囊癌術后患者帶來長生存希望

*僅供醫學專業人士閱讀參考

黃無浪醫生榮獲百“例”挑一經典病例秀SHOW肝膽胰專場二等獎。

百“例”挑一病例征集活動由北京市希思科臨床腫瘤學研究基金會、中國臨床腫瘤學會（CSCO）主辦、醫學界傳媒協辦，通過病例征集的模式，搭建學術溝通橋梁，聚焦腫瘤規范化診治，在廣大中青年醫生尤其基層醫生中征集規范化診治病例，推進腫瘤規范診治進程。

9月25日-29日，第24屆全國臨床腫瘤學大會暨2021年CSCO學術年會召開。在9月26日下午的北京希思科臨床腫瘤學研究基金會基層專場上，本屆百“例”挑一項目的終評現場——經典病例秀SHOW（消化道&肝膽胰專場）正式亮相。

在肝膽胰專場，東部戰區總醫院秦叔逵教授、北京大學國際醫院梁軍教授、陸軍軍醫大學西南醫院梁后杰教授擔任專場顧問，江蘇省人民醫院陳曉鋒教授、浙江大學醫學院附屬第一醫院方維佳教授、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院石燕教授、南京金陵醫院龔新雷教授及同濟大學附屬東方醫院薛俊麗教授擔任導師團，對遴選出的病例進行點評與熱點話題討論。井岡山大學附屬醫院黃無浪醫生分享的一例晚期膽囊癌綜合治療病例榮獲肝膽胰專場二等獎。醫學界腫瘤頻道特對病例內容進行整理，以饗讀者。

圖1. 黃無浪醫生病例分享

病例簡介

基本情況：

63歲女性患者，2020年11月23日因“上腹痛伴寒戰發熱1周”就診。

現病史： 患者入院1周前無明顯誘因下出現右上腹部持續性脹痛，向腰背部放射，伴畏寒、發熱，最高體溫達39℃，于當地醫院行抗感染及對癥支持治療。完善CT提示肝內外膽管結石、膽囊結石合并膽囊腫物，腫瘤標志物癌胚抗原（CEA） 46 ng/ml、CA125 56.1 ng/ml。為其進一步治療轉入我院。患者近期食納差，精神軟，大小便尚可，體重下降5 kg。

既往史：既往有20余年膽囊結石病史，未正規診治。無高血壓、糖尿病等慢性病史；無手術、輸血史。

個人史：無。

體格檢查：

體溫38℃，余生命體征正常；心肺無異常；皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結未觸及腫大；右上腹壓痛，無反跳痛；墨菲氏征陽性，腹部叩診鼓音，腸鳴音正常。

輔助檢查：

生化檢查：①白細胞17.79×10⁹/L ↑，中性粒細胞百分比92.6% ↑，血紅蛋白77 g/L ↓；②凝血功能輕度異常；③肝功能Child-Pugh A級。

影像學檢查：CT及MRI均提示膽囊及肝內多大占位性病變，考慮膽囊癌并肝內多發轉移，腹膜后淋巴結腫大；肝內外膽管結石并擴張。

臨床診斷：

由于患者既往有多年膽囊結石病史，存在右上腹痛伴畏寒、發熱表現，且腹部CT、MRI及腫瘤標志物均有明確診斷，因此臨床診斷考慮為：①膽囊惡性腫瘤伴肝臟多發轉移、腹腔淋巴結轉移；②肝內膽管結石、膽總管結石伴膽管炎。

診療經過

2020年11月26日在全麻下行腹腔鏡探查（術中冰凍提示膽囊腺癌）+開腹膽囊癌姑息性切除+肝內外膽管切開取石+T管引流+空腸營養管植入術。

黃無浪醫生介紹，患者在入院之后反復發熱，無法進食，在無法做穿刺的情況下，只能做術中病理檢查。術中冰凍提示膽囊腺癌，且膽囊周圍有明顯的滲出性改變，膽囊已經明顯缺血壞死，因此立刻中轉行開腹膽囊姑息性切除+肝內外膽管切開取石。考慮到患者腹膜后淋巴結腫大，生存期可能不會很長，因此當時放置了T管引流，以防發生梗阻性黃疸。同時，由于患者可能出現消化道梗阻，行空腸營養管植入術。

術后診斷：①膽囊腺癌（T4N2M1）；②肝內多發轉移癌；③腹腔淋巴結轉移；④肝內外膽管結石伴膽管炎。

術后治療方案：

考慮到膽囊癌局部治療效果不明顯，且對預后無明顯改善作用，依據《膽囊癌診斷和治療指南（2019版）》，考慮給予化療結合靶向治療。然而，遺憾的是，術后標本基因檢測未找到針對靶向藥物。經多學科診療（MDT）討論，2021年1月9日行吉西他濱+順鉑（GP方案）化療1個周期。但第2周期因患者骨髓抑制、胃腸道癥狀無法耐受，經第二輪MDT討論，改卡培他濱單藥口服化療。

GP方案化療1周期+卡培他濱單藥化療2周期后，影像學CT提示新發肝轉移灶、腹壁轉移灶，腫瘤標志物[甲胎蛋白（AFP）、CA125和CEA]水平持續升高，且患者出現右上腹陣發性脹痛，伴輕微頭暈、乏力。

圖2. 患者影像學檢查結果

圖3. 患者腫瘤標志物檢查結果

下一步治療：

針對下一步治療計劃，腫瘤科、放療科等多科室進行了第三輪MDT討論：①改化療方案？聯合化療？②輔助放療？③輔助免疫治療？

《膽囊癌診斷和治療指南（2019版）》^[1]未推薦免疫治療作為膽囊癌一線治療，但有循證醫學證據提示免疫聯合化療在膽囊癌治療中具有廣闊的應用前景。納武利尤單抗聯合吉西他濱/順鉑或伊匹木單抗一線治療晚期不可切除膽道系統腫瘤的多中心、隨機、Ⅱ期BilT-01研究^[2,3]顯示，免疫聯合化療可以明顯提高6個月無進展生存（PFS）率64.2%；

在另一項納入了60例不可切除或復發膽道癌患者的I期臨床研究^[4]中（膽囊癌占33%，85%的患者微衛星穩定），在吉西他濱聯合順鉑化療基礎上聯合PD-1抑制劑治療，與PD-1抑制劑單藥治療相比，患者的中位PFS明顯延長（15.4個月vs 5.2個月） 。因此，雖然免疫治療尚未獲批膽囊癌適應證，但與患者充分溝通后，建議使用替雷利珠單抗治療。

替雷利珠單抗屬于PD-1抑制劑，并具有獨特的藥學優勢，包括：①Fab段徹底持久阻斷；②Fc段獨特改造；③半衰期長；④抗腫瘤活性強。

最終，經MDT討論后，給予的患者治療方案為：①繼續卡培他濱化療，Q3W；②精準放療12次/周期；③替雷利珠單抗200 mg，Q3W。

然而，化療第4個療程，免疫治療第2個療程（2021年3月2日），患者出現中度貧血、白細胞降低、厭食表現，患者家屬強烈要求停用化療。經過與患者溝通及第四次MDT討論，改方案為：替雷利珠單抗 200mg Q3W。

至2021年7月14日，患者已行免疫治療7次，單用免疫治療5次。目前患者無腹痛腹脹，飲食可，體重較術前增加5 kg。患者腫瘤標志物水平呈下降趨勢，特別是CEA，已恢復正常水平。

圖4. 患者腫瘤標志物變化趨勢

因此，患者的下一步治療方案為繼續使用替雷利珠單抗免疫治療。

目前患者為術后近10個月，已經行免疫治療10周期，單藥免疫治療8周期。患者全身情況可，飲食正常；體重較前有所增加；腹部查體無明顯陽性體征；復查腫瘤指標完全正常；復查CT提示肝轉移灶穩定。

病例總結與思考

膽囊癌惡性程度高，常規根治性切除術后療效較差，5年生存率不足15%，并發遠處轉移者生存時間更短。因此，如何應用綜合治療來提高療效是目前研究的方向。免疫治療是近期發展的熱點，有數據表明，在不可切除或復發膽囊癌臨床研究中，免疫聯合化療與化療相比，患者的中位PFS明顯延長，提示免疫聯合化療在膽囊癌治療中具有廣闊的應用前景。

本病例中，患者單用免疫治療就取得良好的療效，這給我們帶來了思考：這是一例不可復制的病例？還是提示了免疫單藥在膽囊癌治療中也具有較好的應用前景？這些問題仍需要深思以及進一步探討。

特邀導師點評與提問

圖5. 特邀導師石燕教授點評與提問

作為特邀導師，石燕教授對黃無浪醫生分享的晚期膽囊癌綜合治療病例給予了肯定，認為病例幻燈資料相對完整，患者整體治療符合指南規范。但石燕教授也指出該病例分享存在缺乏部分細節等美中不足之處，仍需改進，比如：①吉西他濱+順鉑治療后患者出現不可耐受的骨髓移植，但病例分享中缺乏化療劑量、患者身高體重、器官功能及不良反應分級相關信息；②免疫治療期間，療效評估缺乏影像學依據；③放療的目的不明確（是增強免疫治療療效，還是減癥或減瘤），放療劑量和范圍未具體描述。

石燕教授指出，根據一些小樣本研究數據，卡瑞利珠單抗聯合GEMOX方案已經獲得《CSCO膽道惡性腫瘤診療指南》^[5]推薦用于膽道腫瘤一線治療（II級推薦），因此臨床上使用免疫治療膽囊癌是允許嘗試的。

石燕教授向黃無浪醫生提出一個問題：作為外科醫生，在免疫治療之前，您會做哪些器官功能的檢查，以便后期監測不良反應？

黃無浪醫生回答道，作為基層醫院，科室在去年才開始采用免疫治療，經驗不是特別豐富。在術后使用免疫治療之前，主要會考慮患者的進食情況、體重、耐受性、肝功能、心肺功能，甲狀腺彩超和甲狀腺功能指標也會常規監測。對于膽囊癌患者，如果沒有肝轉移，則可能會比較關注肝功能Child-Pugh分級；對于身體較弱的患者，如果出現肺部表現，則會加入心臟彩超和肺功能檢查。

最后，石燕教授補充道，免疫相關不良反應可能出現在身體的各個系統和器官，因此在治療過程中，心功能和腎上腺皮質功能等也需要特別關注。

參考文獻

[1]《膽囊癌診斷和治療指南(2019版)》

[2]https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03101566

[3]Vaibhav Sahai, et al. A multicenter randomized phase Ⅱ study of nivolumab in combination with gemcitabine/cisplatin or ipilimumab as first-line therapy for patients with advanced unresectable biliary tract cancer (BilT-01). ASCO 2020. Poster Abstract 4582.

[4]SunD, MaJ, WangJ, et al. Anti-PD-1 therapy combined with chemotherapy in patients with advanced biliary tract cancer [J]. Cancer Immunol Immunother, 2019, 68(9): 1527-1535. DOI: 10.1007/s00262-019-02386-w.

[5]2020版《中國臨床腫瘤學會（CSCO）膽道惡性腫瘤診療指南》.

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點