癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網目前，以程序性死亡受體1（PD-1）或程序性死亡受體-配體1（PD-L1）抑制劑為主的免疫治療因療效顯著而備受關注，但隨著免疫治療在抗腫瘤治療領域中的廣泛應用，免疫治療相關不良反應逐漸引起醫生的關注與重視。
炎癥因子風暴是免疫治療相關不良反應的發病機制之一，如果腫瘤患者免疫藥物治療后，免疫效應細胞被過度激活，細胞因子大量釋放，就會引起炎癥因子風暴，可能威脅患者生命。
2021年10月8日-10日，第七屆中山肺癌論壇在上海順利召開，在此期間“醫學界腫瘤頻道“設立名醫功夫茶特別現場，特邀大會嘉賓——復旦大學附屬中山醫院呼吸科洪群英教授分享她對于炎癥因子風暴與免疫治療副反應診療的見解。
圖1：洪群英教授在中山肺癌論壇名醫功夫茶現場
免疫治療是把雙刃劍，
應對免疫治療不良反應給予更多重視
隨著免疫治療時代的到來，越來越多的腫瘤患者通過接受免疫治療而獲得優異的抗腫瘤療效。但是免疫治療其實是把雙刃劍，當我們的目光被不斷取得突破的長生存數據所吸引的同時，也需要對免疫治療所帶來的相關不良反應給予更多的關注。
免疫治療引起的不良反應臨床表現復雜，可以引起患者全身多系統、器官產生不良反應，影響患者生活質量，其發生機制主要是因為機體免疫系統過度激活導致，例如活化T細胞攻擊人體正常組織、CTLA-4異位表達引起的抗體依賴的細胞介導的細胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）等，可謂是“成也蕭何，敗也蕭何”。
故而在臨床工作中應對采用免疫治療的患者進行篩選，甄別出可能會發生嚴重免疫相關不良反應的患者并進行及時的診斷、治療，所以探索可以預示免疫相關不良反應的生物標志物顯得尤為重要。
對此，洪群英教授談到：“患者在接受免疫治療過程中，可能引發患者出現相關不良反應的因素有很多。從治療禁忌癥的角度來看，其實并沒有使患者絕對不能接受免疫治療的禁忌癥，但根據過往經驗，既往有自身免疫性疾病的患者，產生不良反應的概率可能會更高，癥狀可能更為嚴重，再比如患有間質性肺纖維化或者慢性阻塞性肺疾病（COPD）等病癥的患者，其免疫治療相關肺炎的發生風險就有可能增高。
對于免疫治療相關不良反應生物標志物的探索，例如全基因組關聯研究（GWAS）篩選易感人群、HLA分型與免疫不良反應相關性的研究等，目前也在積極進展當中。”
炎癥因子風暴可能預示著患者更糟糕的預后
此次中山肺癌論壇洪群英教授帶來了題為《從炎癥因子風暴看免疫治療副反應診療》的匯報演講，談到此次匯報，洪群英教授說道：“炎癥因子風暴又被稱為細胞因子風暴或者細胞因子釋放綜合征，過去我們更多地將目光著眼于重癥感染患者發生的可導致多器官衰竭的炎癥綜合征。在新冠疫情的大背景下，一些因感染新冠病毒的患者引發了嚴重的炎癥因子風暴，使得這一概念逐漸為人們所廣泛關注。”
圖2：洪群英教授在中山肺癌論壇名醫功夫茶現場
免疫治療相關的炎癥因子風暴，是患者在接受免疫治療過程中，體內免疫系統被過度激活，釋放出大量炎癥細胞因子所引發的不良反應。之所以要關注免疫治療相關的炎癥因子風暴，是因為免疫治療引起的不良反應往往會累及患者多系統、多器官，引發嚴重的不良預后，而這將直接影響患者后續抗腫瘤治療策略。
在正常組織當中，免疫檢查點通路可阻斷機體過度的免疫反應，而腫瘤細胞利用PD-1/PD-L1、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）等免疫檢查點通路這一作用下調了機體產生的腫瘤免疫反應。
而以PD-1、PD-L1以及CTLA-4單克隆抗體為代表的免疫治療藥物，可通過減少免疫檢查點通路對機體免疫反應的阻斷作用而達到抗腫瘤治療的目的，但這會降低人體免疫耐受性，進而導致免疫不良反應的發生。
以T細胞為主的活化或免疫細胞溶解，可誘導干擾素γ（INF-γ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）的釋放，使巨噬細胞、樹突細胞以及其他免疫細胞活化并釋放炎性細胞因子，巨噬細胞和內皮細胞還可通過產生大量白細胞介素6（IL-6）激活免疫細胞并形成炎癥因子風暴的正反饋通路，從而使大量炎癥因子被不斷釋放，導致相關不良癥狀的出現。
免疫治療引起的炎癥因子風暴其發生、發展存在很大的個體化差異，既往研究表明，患者接受免疫治療之后發生相關不良反應的時間、所引起癥狀的嚴重性并不固定。“免疫治療相關不良反應與炎癥因子風暴有著密切的相關性，患者一旦發生炎癥因子風暴，其不良反應癥狀往往更為嚴重，預后也會更差。”洪群英教授強調。
動態監測條件尚不成熟，
希望未來能有更多選擇
從炎癥因子風暴的角度出發探討免疫治療不良反應，是從基礎醫學角度進行探索。而從臨床應用的角度出發，臨床腫瘤工作者在實踐過程中要如何避免或處理炎癥因子風暴的發生，洪群英教授總結如下：
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首先，由于免疫治療可能會使患者產生嚴重的不良反應，因此在免疫治療臨床應用過程中，須嚴格遵循相關規范要求。患者在采取免疫治療前須接受包括血常規，肝、腎功能、自身抗體以及心臟超聲等檢測，在完善免疫治療前充分評估后，方可進行免疫治療。
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其次，患者在接受免疫治療過程之中，臨床醫生需對患者癥狀、生化指標及影像等進行嚴格、細致的動態監測。患者出現新的臨床癥狀或既往癥狀出現加重時，要謹慎考慮是否與所采取的免疫治療策略相關。
圖3：洪群英教授在中山肺癌論壇名醫功夫茶現場
談到免疫治療動態監測以及策略調整的相關問題時，洪群英教授分享了一例相關病例。患者在接受治療時無任何明顯不適癥狀，整體表現良好。但通過生化指標動態監測發現，患者心肌鈣蛋白T（cTnT）水平偏高，于是對患者進行心臟彩超、心電圖檢測，最終證實患者的確出現心肌炎的癥狀，并判斷其與免疫治療有密切的相關性。
眾所周知，一旦患者出現免疫性心肌炎等免疫性炎癥極有可能伴隨著其他嚴重的免疫不良反應，臨床對于此類患者須立即停止免疫治療藥物的使用，并對患者進行隨訪，以關注患者是否存在進一步發生炎癥因子風暴等嚴重不良事件的可能性。因此洪群英教授指出：“即便患者在接受免疫治療時沒有出現不適的癥狀，也需對患者血液生化等指標進行動態監測。”
及時的動態監測，可以幫助醫生及時地了解患者病情，以給予患者及時的、有針對性的抗炎治療。針對發生免疫不良反應的患者可以選擇糖皮質激素類、細胞毒類以及鈣調磷酸酶抑制劑、生物制劑類免疫抑制藥物等，針對發生炎癥因子風暴的患者，還可選擇靜脈滴注丙種球蛋白或血漿置換療法為其進行治療。
與此同時，洪群英教授表示：“國內目前多數醫療機構并不具備對患者所發生炎癥因子風暴指標水平進行動態監測的能力，而且如何對監測數據進行定量或定性的解讀目前臨床尚有爭議，因此臨床目前多數情況下還是給予患者常規診療。”
洪群英教授最后說道：“希望未來我們可以從更多角度對免疫治療引起的炎癥因子風暴進行控制，從而有更多選擇在保證患者獲得免疫治療更好療效的同時，不會因發生免疫不良反應而降低患者的生存獲益。”
復旦大學附屬中山醫院 主任醫師、 副教授
復旦大學附屬中山醫院呼吸科副主任
肺部腫瘤和呼吸介入專科副主任、間質性肺疾病亞專科主任
中華醫學會呼吸病分會肺癌學組委員
中國醫師協會呼吸醫師分會肺癌工作委員會委員
中國醫師協會內鏡醫師分會呼吸內鏡專業委員會 委員
中國醫藥教育協會腫瘤轉移專業委員會常委
中國醫藥教育協會肺部腫瘤專業委員會常委
中國老年醫學學會呼吸病學分會肺部腫瘤學術工作委員會委員
上海市醫師協會呼吸醫師分會委員
上海市醫學會肺科學會肺間質病學組委員、副組長
上海市抗癌協會腫瘤呼吸內鏡學專業委員會常務委員
上海市中西醫結合學會器官纖維化專業委員會委員
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