癌癥患者耐藥后改用新藥，老藥還能繼續嗎？其中大有門道

靶向藥、PD-1/PD-L1抗體，是近年來涌現出來的新型抗癌藥物，這些新型生物藥，連同化療藥，構成了中晚期實體瘤診治的基石。

不過，靶向藥和PD-1，即使一開始有效，一段時間以后，大多數病友也會發生藥物耐藥。當這類藥物耐藥后，最佳的治療策略當然是二次活檢然后進行二次基因檢測、分子分型，尋找最合適的能破解耐藥的新型靶向藥或者新型免疫治療藥物。

比如第一代EGFR靶向藥耐藥后，應該盡快二次活檢，進行基因檢測：

• 假如檢測發現有T790M突變，可以考慮更換為三代靶向藥奧希替尼；
• 假如檢測發現有MET擴增，可以考慮加用賽沃替尼。

再如PD-1抗體治療耐藥的病人，二次活檢，分子檢測發現LAG-3高表達，加用LAG-3抗體，是可選的治療選擇。

當然，對于大多數病友而言，沒有條件進行二次活檢，或者二次活檢基因分型后沒有發現后續針對性的生物藥物可用。那么，接下來的治療大概率就要換化療了，這里面存在一個廣大病友經常提問的話題：靶向藥、PD-1等藥物耐藥后，又沒有可以接替的新一代特異性靶向藥或者免疫檢查點抑制劑，接下來應該怎么辦？

• 是直接把原來的靶向藥、PD-1停掉，徹底更換為新藥（一般為化療藥）？
• 還是應該繼續使用原來的靶向藥、PD-1，在此基礎上加用新藥？

原藥留用+新藥 vs 單純換新藥

到底哪個更好？

這個問題，十來年前就吸引了學術界的關注。第一代EGFR靶向藥治療肺癌的時代，吉非替尼、厄洛替尼耐藥后，相比于直接換成化療藥，繼續保留原來的吉非替尼/厄洛替尼并沒有生存獲益。

2015年，著名的IMPRESS研究結果出爐，一舉終結了學術界在這個問題上的爭議。265名吉非替尼單藥治療耐藥的晚期非小細胞肺癌患者，1:1分組，一組直接換成化療，一組留用吉非替尼同時加上化療，兩組所用的化療方案相同，均為鉑類+培美曲塞方案。前瞻性隨訪11.2個月后，結果揭曉：

兩組的中位無疾病進展生存期完全一樣，均為5.4個月，毫無差異；兩組的客觀有效率為32%和34%，也沒有統計學差異。后續拉長隨訪時間之后，留用吉非替尼甚至對總生存期還有毒害作用，加用吉非替尼這一組的總生存期只有13.4個月，而單純化療組有19.5個月。

因此，在第一代EGFR靶向藥時代，藥物耐藥后，假如二次活檢、基因檢測后沒有發現新的特異性靶向藥可以接力，那么直接棄用第一代靶向藥，更換為化療為主的傳統治療，是更好的治療選擇。

不過，不同藥物，同樣的問題，可能有不同的答案。近期的一些研究顯示，對于更新一代的靶向藥（比如第三代EGFR抑制劑）或者免疫治療PD-1，藥物耐藥后，繼續留用原來的藥物同時加上新藥，似乎是更好的選擇。

比如，第三代靶向藥奧希替尼（AZD9291），近期臺灣省的專家們開展了一項多中心回顧性研究，納入的是那些奧希替尼二線治療耐藥的晚期EGFR突變的肺癌患者。

134名確診晚期EGFR突變非小細胞肺癌的病人，首先接受了第1代或者第2代EGFR靶向藥治療，耐藥后二次活檢證實有T790M突變，然后開始吃奧希替尼，經過一段時間后，110名患者又出現了對奧希替尼的耐藥。這個時候，有60名患者還有機會接受后續的治療（其他病人由于疾病進展身體吃不消后續治療或者由于經濟因素無法繼續治療等），其中42名患者單純接受了化療，18名患者繼續留用奧希替尼同時加上了化療。

結果顯示：留用奧希替尼這一組，生存期更長——奧希替尼耐藥2年后，兩組的生存率分別是16.7%和4.8%，差異顯著。

而在PD-1抗體免疫治療時代，已經有眾多大型回顧性研究顯示，當PD-1抗體治療耐藥后，繼續使用PD-1抗體同時聯合其他治療，相比于直接放棄PD-1抗體更換為其他治療，生存期更長。

比如一項來自歐洲的單藥PD-1抗體K藥治療PD-L1強陽性的晚期非小細胞肺癌的多中心回顧性研究，納入974名患者，中位隨訪15.8個月后，678名患者疾病已進展，后續有299名患者接受了二線治療，相比于直接更換為其他方案的患者，留用K藥的患者，后續的生存期明顯更長；尤其是那些留用K藥并對寡進展部位進行了局部治療的病友，療效最好。

參考文獻：

[1]. Survivalbenefit of osimertinib combination therapy in patients with T790M-positivenon-small-cell lung cancer refractory to osimertinib treatment. Lung Cancer.2021 Aug;158:137-145

[2]. GefitinibPlus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Epidermal Growth Factor ReceptorMutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer Resistant to First-Line Gefitinib(IMPRESS): Overall Survival and Biomarker Analyses.JClin Oncol. 2017 Dec 20;35(36):4027-4034。

[3]. Nivolumabin previously treated advanced gastric cancer (ATTRACTION-2): 3-year update andoutcome of treatment beyond progression with nivolumab.Gastric Cancer. 2021 Jul;24(4):946-958.

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