*僅供醫學專業人士閱讀參考
李永紅教授解讀2021ESMO大會阿帕他胺最新進展
歐洲腫瘤內科學年會(ESMO)是最具影響力的腫瘤學會議之一,2021年ESMO 年會于9月16-21日以線上會議的形式召開,來自全球各地的腫瘤學專家相聚于云端,分享和交流腫瘤治療領域的最新研究進展,數千項研究爭先亮相。大會公布了多項泌尿系統腫瘤領域的重磅研究結果。本文將分享前列腺癌領域的3項研究進展。
【Abs 608P】阿帕他胺(APA)治療亞洲轉移性去勢敏感性前列腺癌(mHSPC)患者的療效和安全性[1]
TITAN 研究是評估APA聯合雄激素剝奪治療(ADT)對比安慰劑(PBO)聯合ADT治療轉移性激素mHSPC的III期隨機、雙盲研究,研究納入了多種患者類型,高腫瘤負荷、低腫瘤負荷、局限性疾病階段接受過治療(局部治療或系統治療)、M1階段接受過≤6個周期的多西他賽化療或≤6個月的ADT治療均可入組。
研究共入組1052例mHSPC患者,1:1隨機分組接受APA(240mg qd)+ADT或PBO+ADT治療,結果表明APA聯合ADT顯著改善了mHSPC患者的影像學無進展生存期(rPFS)和總生存期(OS) [2,3]。本次分析對日本、中國和韓國受試者進行了事后分析。
該亞組分析包括111例APA組患者和110例PBO組患者(中位年齡70歲)。在rPFS的最終分析中(第一次中期分析),APA組相比PBO組可顯著降低49%的影像學進展或死亡風險(HR=0.511;p=0.0094)。第一次中期分析后,PBO組42.7%的患者交叉接受APA治療。
中位隨訪42.5個月后進行了最終分析,無論腫瘤負荷的高低,APA組的OS與PBO組相比均有改善的趨勢(HR=0.685;p = 0.1335),獲益情況與總體人群一致(圖1)。與PBO組相比,APA組可顯著改善高瘤負荷和低瘤負荷患者至去勢抵抗的時間(TTCR,HR=0.309;p<0.001)和至PSA進展時間(TTPP,HR=0.213;p<0.001)。
APA組和PBO組的治療相關不良事件的發生率分別為96.4%和98.2%;其中APA在治療期間的皮疹發生率(43.6%)高于PBO組(10.9%),東亞人群3級以上的皮疹發生率(10.9%)略高于全球整體人群(6.3%)。
本次亞組分析結果表明,APA治療亞洲mHSPC患者的療效和安全性與總體人群一致,且高腫瘤負荷和低腫瘤負荷的患者均有相似的獲益。
圖1. TITAN研究亞洲亞組的OS(整組,高腫瘤負荷,低腫瘤負荷)
【Abs 618P】阿帕他胺(APA)治療高齡的晚期前列腺癌患者:TITAN和SPARTAN的合并分析[4]
在TITAN和SPARTAN研究中,APA聯合ADT改善了mHSPC和非轉移性去勢抵抗性前列腺癌(nmCRPC)患者的PSA應答、影像學無進展生存期(rPFS)、無轉移生存期(MFS)和總生存期(OS)。本次報道評估了兩項研究中APA在不同年齡組的療效和安全性。
在TITAN和SPARTAN研究中,1052例mHSPC患者和1207例nmCRPC患者分別以1:1和2:1的比例隨機接受APA(240 mg qd)+ADT或PBO+ ADT治療,首次中期分析后的PBO組交叉至APA組的比例分別為39.5%和19%。在這項事后分析中,按照年齡 < 65歲、65-79歲和≥80歲對患者進行分層。
采用Kaplan-Meier法和Cox比例風險模型分析:第一次中期分析時(TITAN和SPARTAN的中位隨訪時間分別為:22.7個月和20.3個月)的rPFS和MFS;最終分析時(TITAN和SPARTAN的中位隨訪時間分別為:44個月和52個月)PSA較基線下降≥50%(PSA50)的比例,OS,根據FACT-P量表評估的健康相關生活質量(HRQoL)。
研究結果表明,在ADT基礎上聯用APA可以改善所有年齡亞組的PSA50(表1)和所有主要研究終點,其中,顯著改善了除TITAN研究中≥80歲組外的所有年齡亞組的主要終點rPFS或MFS,顯著改善TITAN中 < 65歲和65-79歲組和SPARTAN中 < 65歲組的OS(圖2)。
所有年齡亞組患者接受APA治療后的生活質量均得以維持,且不增加患者發生副作用的風險。在兩項研究中,無論接受何種治療,跌倒、缺血性心臟病和導致治療中止的不良事件的暴露調整發生率隨年齡增加而增加,并且在APA組中皮疹的發生率隨年齡增加而增加。
該研究提示,mHSPC和nmCRPC患者從APA聯合ADT治療中可獲得長期的臨床獲益并維持較好的生活質量,但隨著患者年齡的增加,相應的不良事件發生率越高,治療持續時間越短,臨床獲益越少。
表1. TITAN和SPARTAN研究不同年齡組的PSA應答情況

圖2. TITAN和SPARTAN研究rPFS/MFS和OS不同年齡亞組的獲益情況
【Abs 608P】PRIMORDIUM:高危PSMA-PET陽性的激素敏感性前列腺癌患者在放療和LHRH激動劑的基礎上聯合阿帕他胺治療的隨機化、國際、多中心研究[5]
前列腺根治術后,25%-35%的患者會發生PSA進展。PSMA-PET CT在病灶檢測方面比常規成像更敏感、更特異。本項正在進行中的臨床試驗(NCT04557059)采用PSMA-PET評價分期和結局,在常規影像學檢查陰性、PSMA-PET陽性的高危激素敏感性前列腺癌患者接受新一代雄激素受體抑制劑-阿帕他胺聯合放療(RT)和LHRH激動劑(LHRHa)治療的情況。
● 試驗設計如下(圖3):
前列腺根治術后PSMA-PET顯示有≥1處局部區域病灶的高危生化復發患者(PSA倍增時間≤12個月或Gleason評分≥8)1:1隨機分配至RT+LHRHa組或RT+LHRHa+APA組。RT包括全盆腔挽救性放療,對≤3個PSMA高攝取遠處轉移灶進行立體定向放射治療(SBRT)。
藥物治療為LHRHa治療6個月±阿帕他胺240 mg/d治療26周。每3個月測量一次PSA。PSMA-PET(篩選,6 + 12個月,然后每年一次或直到PSA≥0.2 ng/mL,然后每6個月一次)由盲態獨立中心審查(BICR)進行評估。從隨機化至PSMA-PET進展,研究者對PSMA-PET的病灶位置保持盲態。
主要終點是從隨機分組至PSMA-PET遠處轉移進展或全因死亡的時間,并評估患者報告結局、生物標記物、PSA進展、安全性和常規影像學發現的轉移和生存期。目前約有412例患者正在進行隨機化。同時,篩選時的PSMA-PET陰性患者入組觀察性隊列,并在常規臨床實踐中收集數據。
阿帕他胺作為新一代非甾體類AR抑制劑,可通過阻斷雄激素與AR的結合,阻斷雄激素-AR復合物進入細胞核以及阻斷AR復合物與DNA結合的三重作用機制抑制雄激素信號通路[6],并于2019年和2020年分別在中國獲批NM-CRPC和mHSPC的適應癥。其中,在mHSPC階段的TITAN研究今年公布了最終分析的結果,顯示出阿帕他胺能夠顯著降低mHSPC總體患者的死亡風險達48%[3]。
由于研究納入了多個國家和地區的患者,不同地區的結果可能具有差異,本次大會公布了來自中國、日本和韓國的221名東亞患者的亞組數據,這對于中國泌尿外科醫生具有很好的臨床參考價值。從研究結果可以看到,對于東亞人群,阿帕他胺的臨床獲益趨勢與整組人群一致,能夠顯著延緩影像學進展時間、進展至CRPC的時間和總生存時間。值得關注的是,東亞患者的皮疹發生率較高,超過了40%,這提示我們在臨床應用中,需要關注患者的皮膚變化,及時進行皮疹的干預和處理,一般都能獲得很好的控制[1]。
對于mHSPC患者治療策略的制定,基于CHAARTED和LATITUDE的研究結果,多西他賽僅對高腫瘤負荷患者有獲益[7],阿比特龍的適應癥局限于新診高危的患者[8],臨床醫生可能會考慮進行高低瘤或高低危的分層治療。本次亞組數據也顯示,無論是高瘤負荷還是低瘤負荷的mHSPC患者,均可以從阿帕他胺的治療中獲益,與7月份EAU大會中公布的整組人群的高低瘤分層分析結果一致[9]。
值得注意的是,整組人群的高低瘤負荷患者均有顯著的OS獲益,而東亞人群數據的p值暫無統計學差異,這可能受到幾個因素的影響,一是東亞亞組的患者數較少,僅有221例;二是在第一次中期分析后安慰劑組交叉入組的比例達到了42.7%,而該亞組數據未排除轉組因素的影響;
三可能是因為東亞人群對于內分泌治療更為敏感,截至分析時發生的死亡事件數較少,兩組的中位OS值均未達到。但從rPFS、至CRPC的時間等指標的顯著獲益以及OS的KM曲線趨勢來看,阿帕他胺對于東亞人群的臨床獲益還是十分確切的。
臨床中前列腺癌患者隨著年齡的增大,體能變差、合并其他疾病或者對藥物治療耐受性差的可能性越高。TITAN和SPARTAN研究的合并亞組分析評估了不同年齡組的患者接受阿帕他胺治療的療效和安全性,發現所有年齡組的nmCRPC和mHSPC患者都可以從阿帕他胺的治療中獲益,維持穩定的生活質量,且不會在ADT治療的基礎上帶來更多的副作用困擾。
同時,研究也發現患者的跌倒、缺血性心臟病和皮疹的發生率隨著年齡的增加而增加,提示在臨床決策中應該充分考慮患者的獲益/風險比,對于接受阿帕他胺治療的高齡患者應該進行密切的隨訪和監測,以便預防或及時發現不良反應并進行有效的干預[4]。
延緩進展到mCRPC是mHSPC患者主要的治療目標。由于多西他賽、阿比特龍、阿帕他胺等新型治療方案的出現,使mHSPC的病程大大延長,藥物長期應用的安全性也成為臨床決策中十分重要的考量因素。多西他賽化療在臨床應用中可能出現中性粒細胞減少、發熱性中性粒細胞減少等嚴重不良反應,提高患者的住院率,增加臨床管理的困難[8,9]。
阿比特龍需要與潑尼松長期聯用,這可能增加患有心血管疾病、糖尿病等合并癥的患者的管理難度[10]。而作為新一代雄激素受體抑制劑,阿帕他胺既不會出現化療那樣的嚴重血液學不良反應,也不需要聯用激素,從機制上更適合患者長期使用。
基于PSMA的結構的先天優勢,放射性核素標記的小分子PSMA配體在前列腺癌的診斷和治療過程中表現出極大的潛能。越來越多的臨床研究支持PSMA-PET檢測能夠顯著提高轉移灶的檢出率,優于傳統影像學檢查,這有助于對患者進行精準的臨床分期和治療方案選擇[13]。
然而已發布的研究更多是單中心的,或者是回顧性的,樣本量小,缺乏更高級別的證據支持。如何將PSMA-PET檢測的預后分析結果向臨床轉化?PRIMORDIUM研究是首次使用PSMA PET對生化復發患者的研究入組和結局進行隨機對照的試驗。對于具有高危因素的生化復發患者,放療聯合ADT治療可以改善患者的預后。
而根據阿帕他胺在晚期前列腺癌的大型臨床研究及中高危局限性前列腺癌的探索性臨床研究結果,在放療+ADT的基礎上聯用阿帕他胺,很可能給PSMA PET陽性的高危生化復發患者帶來更佳的臨床獲益,讓我們一同期待該研究的結果吧!
阿帕他胺在mHSPC以及nmCRPC階段帶來的顯著生存獲益已經使其成為了前列腺癌領域的強力武器,隨著研究的不斷進行,我們也期待阿帕他胺能夠在疾病的更早階段為患者帶來獲益。最后也希望這一強力武器能夠早日進入醫保,惠及更多前列腺癌患者。
中山大學附屬腫瘤醫院泌尿外科副主任、 泌尿三區(前列腺腫瘤)區長
中國醫師協會腫瘤消融治療技術專家組泌尿系腫瘤消融專業組組長,
中國臨床腫瘤學會(CSCO)前列腺癌專家委員會委員,
,擅長前列腺癌的診斷和治療。作為第一/通訊作者在《European Urology》、《Prostate》、《Urology》等雜志發表論文10篇,研究成果被NCCN指南及《Campbell Urology》引用。
[1].Chung BH, et al. Apalutamide (APA) efficacy and safety in Asian patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC). Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S626-S677.
[2].Chi KN, et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019; 381 (1):13-24.
[3].Chi KN, et al. Final analysis results from TITAN: a phase 3 study of apalutamide vs placebo in patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer receiving androgen deprivation therapy. J Clin Oncol 39(6_suppl):11,2021).
[4].Shen J, et al. Apalutamide (APA) for advanced prostate cancer in older patients (pts): Combined analysis of TITAN & SPARTAN. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S626-S677.
[5].Hadaschik BA, et al. PRIMORDIUM: A randomized, international, trial-in-progress of adding apalutamide to radiotherapy and an LHRH agonist in high-risk patients with PSMA-PET-positive hormone-sensitive prostate cancer. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S626-S677. 10.1016/annonc/annonc702.
[7].Kyriakopoulos CE et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: Long-Term Survival Analysis of the Randomized Phase III E3805 CHAARTED Trial. J Clin Oncol. 2018; 36(11):1080-1087.
[8].Fizazi K, et al. Lancet Oncol. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. 2019; 20(5):686-700.
[9].Chowdhury S, et al. Apalutamide for Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer: Outcomes
in High-Volume and Low-Volume Disease from the TITAN Final Analysis. EAU Congress 2021. Abs P0845.
[10].Patrikidou A, et al. Upfront Docetaxel in the Post-STAMPEDE World: Lessons from an Early Evaluation of Non-trial Usage in Hormone-Sensitive Prostate Cancer. Clin Oncol. 2017; 29(10):e174-e175.
[11].Rulach R, et al. Real‐world uptake, safety profile and outcomes of docetaxel in newly diagnosed metastatic prostate cancer. BJU Int. 2018;121(2):268-274.
[12].Fizazi K, et al. Lancet Oncol. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. 2019; 20(5):686-700.
[13].中國泌尿外科疾病診斷治療指南[M]. 科學出版社, 黃健主編, 2019
*此文僅用于向醫學人士提供科學信息,不代表本平臺觀點
![]()
加硒教授微信:623296388,送食療電子書,任選一本