一文帶你理清神經內分泌腫瘤的分類

通過前面的科普，我們知道，神經內分泌腫瘤（NENs)一直以來被認為是罕見疾病，但近些年來，其發病率和患病率均明顯上升，這主要是由于臨床醫生的關注和重視，以及診斷技術水平的不斷提高。

神經內分泌腫瘤是一大類高度異質性的腫瘤，表現出不同的形態學特征、免疫表型、分子背景、臨床表現和結果。如此復雜的腫瘤，很容易讓人感覺眼花繚亂而摸不著頭緒，今天我們來理一理神經內分泌腫瘤的分類，幫助大家更好了解這類腫瘤。

神經內分泌腫瘤(NEN)分類

根據神經內分泌細胞來源進行分類

神經內分泌腫瘤起源于肽能神經元和神經內分泌細胞，人體內有數十種不同類型的神經內分泌細胞遍布全身各處，它們或集聚在人體各種內分泌腺體內（腦垂體、甲狀旁腺、胰島、腎上腺髓質、胸腺、卵巢等），或散在分布于皮膚、胃腸道、支氣管和肺呼吸道粘膜等。

因此，理論上，全身各器官組織都可能發生神經內分泌腫瘤（指趾甲毛發除外）。

具體來說：1、腺垂體；2、甲狀旁腺；3、腎上腺內、外副神經節；4、胰島（胰腺內分泌）；5、支氣管肺和上呼吸道 （孤立的單個神經內分泌細胞Kulchitsky細胞和神經上皮小體NEB）；6、甲狀腺和胸腺 （含降鈣素的C細胞）；7、皮膚 （Mekel細胞）；8、乳腺（某些透明細胞）；9、胃腸消化系統（廣泛分布，20種以上，上皮間、腺體內）；10、泌尿生殖系統（腎盂、膀胱上皮、前列腺內）等。

1、上皮型神經內分泌細胞來源的NEN

（1）神經內分泌器官（腦垂體、甲狀旁腺、胰島、腎上腺髓質、胸腺等）

（2）彌散性神經內分泌細胞、肺、胃腸胰、甲狀腺C細胞，皮膚Merkel細胞

2、神經型神經內分泌細胞來源的NEN

（1）神經元/神經節細胞、副神經節細胞

（2）腎上腺髓質

（3）嗅神經細胞

根據組織器官部位名稱進行分類

1、胃腸胰（消化系統）NEN：

最常見，大約占2/3（72-75%），發生于胃腸道和胰腺的NEN稱為胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NENs）。喬布斯得的就是胰腺神經內分泌腫瘤。

2、支氣管和肺（呼吸系統）NEN：

次常見（約20-25%），根據其惡性程度、有絲分裂相和Ki-67指數等分為小細胞神經內分泌腫瘤（小細胞肺癌，SCLC）、大細胞神經內分泌腫瘤（LCNEC）、不典型類癌（AC）和典型類癌（TC）。TC和AC屬于分化良好的神經內分泌瘤（NET），LCNEC和SCLC屬于分化較差的神經內分泌癌（NEC）。

3、其他部分NEN：

另有＜3%的NEN發病于甲狀腺、腎上腺、泌尿生殖系統等部位。

根據組織胚胎起源部位分類

此分類的意義在于臨床研究時把不同部位的腫瘤進行相對的歸類，但其實前腸、中腸和后腸神經內分泌腫瘤臨床特征上有一定的差異。

1、前腸NEN（胸腺、食道、肺、胃、胰腺、十二指腸）

2、中腸NEN（空腸、回腸、闌尾、盲腸、橫結腸右1/3、升結腸）

3、后腸NEN（橫結腸左2/3、降結腸、乙狀結腸和直腸）

根據病理分化分級進行分類

NEN的診斷主要取決于病理檢查，而這主要是通過免疫組織化學（IHC）染色來確定NEN的神分化、分級以及特殊類型多肽激素及生物活性胺的表達。NEN在病理分類分級上目前統一采用世界衛生組織（WHO）的命名分級體系，但不同部位NEN的命名分級體系有所不同。

1、腫瘤分化

分化是一個病理學概念，所謂分化，說得通俗一點就是：腫瘤細胞和它所起源的正常細胞之間的差異，分化越低，差異越大，腫瘤惡性度就越高。分化通常包括高分化，中分化和低分化/未分化。2010年世界衛生組織（WHO）將神經內分泌腫瘤分為分化好的神經內分泌瘤（NET )和分化差的神經內分泌癌（NEC)。

（1）分化好的神經內分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET，G1/G2/G3）

（2）分化差的神經內分泌癌（neuroendocrinecarcinoma，NEC）

（3）MiNENs（混合型神經內分泌-非神經內分泌腫瘤），一種特殊類型的混合性腫瘤，即同一腫瘤里既有神經內分泌腫瘤成分，又有非神經內分泌腫瘤的成分，每一組分各自占有大于等于30%的比例，稱為混合性神經內分泌/非神經內分泌腫瘤（mixedneuroendocrine-non -neuroendocrine neoplasm）。這種混合性腫瘤從起源上可能起源于共同的干細胞，最終分化為兩種不同的類型。這種混合性腫瘤如果是腺癌和神經內分泌癌的混合，在2010版的WHO消化腫瘤分類里就被稱為混合性腺神經內分泌癌。

2、腫瘤分級

2010年新的WHO分級標準將NENs按照組織學和增殖活性分級，根據核分裂象數和（或）Ki-67陽性指數將NENs分為三級：G1、G2、G3，即：低級別的神經內分泌瘤（G1/G2）、高級別的神經內分泌瘤（G3）和癌（NEC）。

所謂分級，說得通俗一點就是：腫瘤生長速度的快慢，分級越高，腫瘤生長越快，惡性度也越高。G1和G2級是分化良好的神經內分泌瘤（NET），惡性程度較低；G3級則包括了分化良好的神經內分泌瘤（G3 NET，中國病理學家將其命名為高增殖活性NET）和分化差的神經內分泌癌（G3 NEC），惡性程度較高。

根據腫瘤有無功能分類

神經內分泌腫瘤起源于能夠分泌激素的神經內分泌細胞，這些細胞在形成腫瘤之后，有的繼續保留激素分泌功能，有的在瘤變后不再具備激素分泌功能，從而表現為不同的腫瘤分類。

根據腫瘤是否分泌激素并引起典型的臨床癥狀，可以將神經內分泌腫瘤分為兩大類:有功能性和無功能性。

1、功能性NEN（約占神經內分泌腫瘤的20%左右）

神經內分泌細胞在異變成腫瘤之后，有的繼續保留激素分泌功能，甚至比正常狀態下激素分泌更加亢進，這類腫瘤就是我們所說的功能性神經內分泌腫瘤。

功能性神經內分泌腫瘤能夠分泌激素或肽類釋放入血，產生一系列激素相關癥狀或綜合征，臨床癥狀取決于腫瘤分泌哪種激素，例如能分泌胰島素的神經內分泌腫瘤，可使患者反復發作不明原因的低血糖（胰島素瘤），胃泌素瘤能分泌胃泌素從而導致腹瀉和頑固性消化道潰瘍（臨床稱為卓-艾綜合征）。

由于腫瘤分泌物質不定，因此這類腫瘤性格多變，臨床表現多樣，給臨床診治帶來了困難。功能性神經內分泌腫瘤最常發生于胰腺，臨床上根據其分泌的激素進行命名，例如胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性腸肽瘤、生長抑素瘤、胰多肽瘤等。

2、無功能性NEN：（約占神經內分泌腫瘤的80%左右）

神經內分泌細胞在異變成腫瘤之后，有的不再具備激素分泌功能，或者分泌的激素量少，不具有生理活性，這類腫瘤就是非功能性神經內分泌腫瘤。非功能性腫瘤則因為不分泌激素、或者分泌的激素缺乏活性而臨床不表現激素相關癥狀。患者血液和尿液中盡管可能存在激素水平升高，但不表現出特定的癥狀或綜合征。

早期幾乎沒有任何明顯表現，腫瘤在體內悄無聲息的生長，當腫瘤體積增大到一定程度后出現腫瘤壓迫等癥狀，不少人是在體檢中發現體內某個地方長出腫塊，最后才證實為神經內分泌腫瘤。由于缺乏典型的臨床表現，就診時往往已出現肝轉移。

主要表現為非特異性的消化道癥狀或腫瘤局部壓迫癥狀，雖然在血或尿中檢測到激素或多肽水平升高，但無相關癥狀，即使有腫瘤壓迫引起的如進行性吞咽困難、腹痛、腹瀉等癥狀，仍認為是非功能性的。

根據是否具有遺傳性分類

1、散發性：神經內分泌腫瘤大部分是散發的，沒有遺傳傾向。

2、遺傳性：臨床約有5%左右的神經內分泌腫瘤具有明確的可遺傳的基因突變，這些突變的基因可以導致除了神經內分泌腫瘤以外的其他多發性腫瘤，臨床上形成各種遺傳綜合征，例如多發性內分泌腺瘤病I型（MEN1）、林道綜合征（VHL）、多發性神經纖維瘤病I型（NF1）等。

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