片尾附贈周彩存教授從醫心得“彩蛋”內容，不要錯過哦！
免疫治療問世后，普遍喜人的療效數據背后還隱藏著一些懸而未決的疑問：
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很多人都在說肺癌“去化療”的治療模式即將到來。事實真的是這樣嗎？我們離“去化療”還有多遠？
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新輔助免疫治療相關研究數據驚艷，但哪些患者真正需要新輔助治療？新輔助治療真的比“直接開刀”有效嗎？
2021年10月8日-10日，第七屆中山肺癌論壇在上海召開。會議期間大咖云集，獲得了臨床醫生的廣泛關注。會議期間，“醫學界腫瘤頻道”邀請到了同濟大學附屬上海市肺科醫院的周彩存教授，為深度剖析肺癌免疫治療背后的“靈魂兩問”。
周彩存教授談道：“隨著靶向治療和免疫治療的出現，肺癌患者的治療方案中化療的比例已經有所降低，但現階段想做到患者病程全階段完全‘去化療’是不現實的。目前臨床醫生的努力方向是做到肺癌一線治療的‘Chemo-Free’，而不是整個治療過程都不使用化療。然而，即使只在一線治療中做到“去化療”也比較困難。”
KEYNOTE-042的研究結果將免疫單藥治療的適宜患者群體從PD-L1 TPS≥50%擴展到了PD-L1 TPS≥1%，但《2020 CSCO非小細胞肺癌診療指南》、美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南等均對PD-L1 TPS≥50%和1%-49%的患者使用免疫單藥治療有著不同的推薦等級。
以PD-1抑制劑為基礎的免疫治療對PD-L1 TPS≥50%的患者療效更佳，然而滿足該條件的患者僅占國內驅動基因陰性肺癌患者的15%左右，因此目前驅動基因陰性患者的一線治療還是以“免疫+化療”為主[1]。此外，盡管一線免疫單藥治療可以為患者帶來無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）的改善，但中位PFS僅有10個月左右，這意味著疾病仍會較快進展，而患者在進展后仍要面臨化療。
“此外，對于腫瘤負荷較大的PD-L1高表達患者，如果其對免疫單藥治療應答不佳，疾病會快速進展，最終可能導致患者徹底失去控制疾病的機會。因此對于此類患者，臨床醫生也最好保險起見選擇“免疫+化療”的治療方案。
總是來說，目前臨床工作者的努力方向應是讓PD-L1 TPS在1%-49%的患者也能做到一線治療的‘去化療’，而不是真的完全不使用化療。”周彩存教授總結道。
近年來，肺癌的新輔助免疫治療和輔助免疫治療均有可觀進展，但對于肺癌圍手術期免疫治療的探索還有很大空間。
CheckMate-816研究結果顯示，納武利尤單抗聯合化療進行新輔助治療相比新輔助化療顯著提升了IB-IIIA期患者的病理學完全緩解[pCR，24%vs.2.2%；比值比（OR），13.94；99%CI，3.49~55.75;p＜0.0001]。并且該研究的亞組分析顯示，無論患者PD-L1表達水平、腫瘤學類型、疾病分期如何，納武利尤單抗聯合化療均可顯著改善pCR[2]。
CheckMate-816研究不同疾病分期亞組的pCR
“CheckMate-816研究的結果讓臨床醫生備受鼓舞，但如果仔細觀察該研究的亞組分析可以發現，從免疫聯合化療新輔助治療中獲益最大的其實是IB期患者（pCR=40%），IIA-IIIA期患者的pCR為23%-24%[2]。
然而實際上，臨床醫生最希望相對晚期的患者能有更高的pCR，因為對于晚期患者而言，手術治療和內科治療同等重要，而絕大部分早期（IB期）患者在手術后并不需要進行內科治療就已經能達到治愈標準。”周彩存教授評價道。
“總體而言，CheckMate-816是一項劃時代的研究，在為我們帶來新治療方案的同時也帶來了很多需要解答的疑問：
（1）新輔助治療是否真的利大于弊？——新輔助治療有著增加根治性切除機會、預防手術可能引起的腫瘤播散、獲得患者腫瘤的藥敏資料等有點，但也存在著延后手術時間（由于治療相關毒性）、可能錯過最佳手術時機（如果患者對新輔助治療無響應）的風險[3]。
（2）部分臨床醫生認為直接進行手術‘來得更快’，可以在術后立刻達到完全緩解（CR）。那么對于可以直接通過手術達到CR的患者是否需要新輔助治療？
（3）雖然新輔助治療后達到pCR的患者預后較好，但是否這些患者的預后本來就較好？
（4）新輔助治療是否能夠延長患者的OS？如果未能延長OS，是否能延長無事件生存（EFS）？
這些都是未來需要更多臨床研究解答的問題。”周彩存教授點評道。
就輔助治療而言，IMpower010研究結果顯示了無病生存期（DFS）的改善，很多臨床醫生都認為DFS獲益很可能轉化為OS獲益。然而這引出了一個需要思考的問題——是否所有驅動基因陰性患者都需要輔助免疫治療呢？
“免疫輔助治療的重點群體應該是II-IIIA期PD-L1陽性的患者，其中PD-L1 TPS≥50%的患者獲益最大，應該作為免疫輔助治療的優選群體，這與KEYNOTE-024研究的結論一致。”周彩存說明道。
“IMpower010是唯一能夠單獨證明免疫輔助治療有效性的研究——其他免疫輔助治療研究中的患者經歷了‘新輔助治療-手術-免疫輔助治療’的全套流程，只有IMpower010單獨探究了免疫輔助治療的效果。
‘新輔助治療-手術-免疫輔助治療’是現階段免疫治療的研究熱點，也是未來免疫治療的發展方向之一。希望未來‘新輔助治療-手術-免疫輔助治療’的組合能夠不斷優化，使驅動基因陰性肺癌患者從免疫治療的獲益進一步提升。”周彩存教授總結道。
周彩存教授感慨到：“以前做腫瘤科醫生很‘幸福’，患者的報告單出來后，我們拿著報告單就可以進行治療了，而現在想要做一個優秀的腫瘤科醫生，這是遠遠不夠的。
如今腫瘤科醫生需要同時掌握很多技能，并且需要不斷學習。比如，腫瘤科醫生需要掌握組織活檢，并且對患者組織的檢測是要貫穿整個腫瘤治療過程的——從早期診斷，到治療失敗，再到治療耐藥，腫瘤的生物學特征會發生變化，我們需要監測這些變化并選擇最合適的治療策略。
但是僅僅懂得檢測也不夠，腫瘤科醫生還一定要有‘轉化思維’、學會做轉化研究、學會分子生物學等等……如今大數據、二代測序（NGS）等新技術層出不窮，腫瘤科醫生都應該了解和掌握，這樣才能更好地發揮精準檢測的價值，從而為患者帶來獲益。所以我覺得，現在對腫瘤科醫生的要求比以前任何時代都更高了。”
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同濟大學附屬上海市肺科醫院腫瘤科主任，主任醫師、博士生導師
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[1].中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南（2020版）.北京：人民衛生出版社.
[2].Spicer J,et al.J Clin Oncol.2021;39(15)(suppl):8503.
[3].Daniel SW,et al.WCLC 2021.
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