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進入NGS檢測和高效靶向藥物治療時代，ALK突變的肺癌管理還有哪些注意要點？大咖們來解答！
ALK突變是非小細胞肺癌（NSCLC）中的“鉆石突變”，患者對酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類靶向藥治療有較好的應答，以阿來替尼（Alectinib）為代表的ALK-TKI類靶向藥，能夠長期控制病情進展，顯著延長患者總生存期（OS），已成為臨床治療的新標準。而隨著二代測序（NGS）技術的發展和普及，也讓臨床實踐中能夠更加準確、全面地發現ALK突變陽性NSCLC患者，為更多患者提供了接受精準治療的機會。
在ALK突變NSCLC治療的全新時代，如何對檢測和治療兩手抓，真正以精準檢測指導治療，做好患者的全程管理呢？“醫學界腫瘤頻道”邀請到鄭州大學第一附屬醫院李晟磊教授、李盼教授，河南省腫瘤醫院趙艷秋教授、吳紅波教授，河南科技大學第一附屬醫院賈瑞諾教授、董娜教授，南陽中心醫院李長生教授、閆振宇教授，新鄉醫學院第一附屬醫院靳彩玲教授、孟祥麗、張景航醫生，對相關問題進行了全面闡釋。
醫學界：基于ALK-TKI類藥物的出色療效，為了不漏診任何一個ALK突變NSCLC患者，最佳的ALK檢測策略是什么？
李盼教授：目前我國已獲批的ALK突變檢測方法包括熒光原位雜交（FISH）、免疫組化染色（IHC）、逆轉錄PCR法（RT-PCR）和NGS，其中FISH是最早應用的檢測“金標準”，Ventana IHC法由于其高敏感和特異性，是國內目前使用率較高的檢測手段。
與上述幾種檢測手段相比，NGS檢測通過探針富集ALK基因及其它融合的基因，對富集后的片段進行測序，確認ALK基因與伴侶基因的融合位點，因此是直接測定基因序列的方法，檢測結果準確、可靠，還能清楚觀察到斷裂位點，確認形成的融合基因是否具有生物學功能。
有針對中國人群的比較性研究顯示，NGS和IHC法檢測ALK突變的成功率和陽性率較FISH法更高，且NGS對于ALK-TKI治療的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）預測效果最佳。
對少數無法獲取樣本或取樣不充分，組織樣本量有限的情況，還可采用基于血液的NGS檢測以發現ALK融合，且保持了與組織學檢測極高的一致性，而這是IHC或FISH法無法實現的。
BFAST研究已顯示，基于血液的NGS檢測能夠指導阿來替尼用藥，患者接受治療后的12個月無進展生存率，高于經典的ALEX研究數據（78.4% vs. 68.4%）。最新的《中國非小細胞肺癌ALK檢測臨床實踐專家共識》，就納入NGS檢測并提供了多項推薦意見。
吳紅波教授：臨床工作中除了要考慮檢測的準確性，還需要考慮檢測速度、檢測可及性等多方面的因素，例如可以在初篩中采用Ventana IHC法迅速獲得結果，對檢測陽性的患者補充NGS檢測，以明確伴侶基因和融合位點。未來基于血液的NGS檢測技術，有望使“不漏過一個患者”的目標真正實現。
董娜教授：最新版《中國非小細胞肺癌ALK檢測臨床實踐專家共識》指出，基于ALK突變在NSCLC中的發生率，所有組織學類型為腺癌或含腺癌成分的患者，均應進行ALK突變檢測。對于基層醫院而言，各種基因檢測的手段難以全部普及，一般會在初篩中行免疫組化檢測，對檢測陽性的患者補充NGS等后續檢測，在經濟實惠和準確檢測之間做到平衡。
李晟磊教授：NSCLC整體的基因檢測還需要進一步規范化，哪些患者需要檢測、什么時候應該檢測，都是需要進一步明確的問題。我院目前的做法是對NSCLC患者常規用IHC法檢測ALK突變，盡量不讓患者錯過從治療中獲益的機會。
閆振宇教授：在患者組織樣本量極其有限時，需要爭取一次性確定結果，此類患者目前還不適合基于組織學的NGS檢測，應考慮Ventana IHC法進行初篩。
張景航教授：基層醫院由于檢測能力和設備有限，遇到檢測策略難以抉擇的情況時，也可考慮標本外送或請求更高級別中心的早期介入，以盡可能優化治療決策。
醫學界：對ALK患者選擇一線治療時，會考慮哪些因素？
吳紅波教授：隨著阿來替尼等第二代ALK-TKI相繼在與克唑替尼的一線治療頭對頭研究中取得成功，ALK突變NSCLC的靶向治療已經進入“2+X”的強強相爭時代，而在我國已上市的多種二代藥物中進行選擇時，應綜合考量無進展生存期（PFS）、ORR等療效數據，對腦轉移患者的療效以及治療安全性等因素。
阿來替尼是美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）和中國臨床腫瘤學會（CSCO）三大指南一致推薦的優選方案，在ALEX、J-ALEX兩項臨床III期研究和日本真實世界研究（WJOG 9516L）中，阿來替尼一線治療的中位PFS可達34-40個月，治療中國患者的真實世界研究中ORR可達75-90%（一/二線治療均有），較臨床研究中的ORR相對更高，進一步體現了優秀療效。
且ALEX研究已公布的OS數據顯示，阿來替尼組的5年生存率達到62.5%，意味著一半以上的患者能夠存活超過5年，阿來替尼也是目前唯一臨床III期研究長期生存率較成熟的二代/三代TKI藥物，布加替尼、恩沙替尼、勞拉替尼的III期研究等均未報告5年OS率情況。
此外，阿來替尼、布加替尼和第三代TKI勞拉替尼入腦能力較好，較第一代TKI克唑替尼有顯著提升，例如阿來替尼在ALEX研究中對腦轉移有較好的療效，還能顯著降低中樞神經系統進展的發生率，這些特點在真實世界研究中也得到體現，耐藥患者的后線處理方案，也已經隨著臨床經驗的不斷積累得到明確。此外阿來替尼臨床研究中的≥3級不良事件（AEs）發生率相對更低，與其它藥物的相互作用也較少，較少影響合并用藥或治療劑量。
靳彩玲教授：ALK突變NSCLC患者初診時腦轉移的比例較高，因此對存在腦轉移的患者，一線治療應選用穿透血腦屏障能力較強的阿來替尼等新型TKI藥物，即使患者尚未出現腦轉移相關癥狀，也應優先考慮使用阿來替尼等藥物，從而延緩腦轉移出現的時間和顱腦放療的介入，避免放療導致的明顯副作用。
孟祥麗醫生：ALK突變患者整體預后較好，目前多數會長期服藥治療，因此TKI類藥物的副作用也是影響一線治療選擇的因素，臨床工作者也需要加強這方面的隨訪和評估。
趙艷秋教授：藥物可及性則是另一個重要的考量因素，阿來替尼等TKI藥物已被納入醫保，治療費用明顯下降，希望能醫保續約成功進一步降價，減輕患者的經濟負擔，以為患者提供治療機會。
趙艷秋教授在會議總結中指出，ALK突變目前的檢測手段多種多樣，不同手段各有優劣，可以相互補充，但NGS檢測更加普及后，將為一線治療和耐藥患者的處理提供重要依據。而隨著ALK-TKI也即將呈現“三代同堂”之勢，對初診存在腦轉移等適合二代ALK-TKI治療的患者，應確立一線治療優選阿來替尼等藥物的意識，將有力的治療方案提前以改善患者長期預后。
專業方向：呼吸、縱隔、心血管病理。
承擔國家自然科學基金面上項目2項，省級課題多項。發表論著4部，發表SCI收錄論文40余篇（第一作者或通訊作者20篇），發表中華系列雜志第一或通訊作者10多篇。中華病理學雜志特約審稿專家。
趙艷秋 教授
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