一文匯總 | 三大婦科腫瘤免疫治療研究進程

約有70％的子宮內膜癌診斷時腫瘤局限于子宮體，屬臨床早期，預后較好。然而，晚期子宮內膜癌患者復發率高，可達66.7%，預后差，生存期短，5年生存率僅為16%。研究發現，子宮內膜癌中PD-1/PD-L1的表達比例較高，其中子宮內膜樣腺癌表達率為40%～80%，漿液性癌為10%～68%，透明細胞癌為23%～69%。同時，子宮內膜癌也是MSI-H和/或dMMR發生率較高的腫瘤，可達31.37%，TMB-H者占11.2%。晚期/復發子宮內膜癌是ICI治療獲益較多的婦科腫瘤。

目前ICI應用于晚期/復發子宮內膜癌的證據主要來自于帕博利珠單抗的KEYNOTE系列臨床試驗（KEYNOTE-016、KEYNOTE-158、KEYNOTE-028）。數據顯示，帕博利珠單抗應用于至少接受過一次標準化療后進展的晚期或復發子宮內膜癌患者，MSI-H/dMMR患者的客觀緩解率（ORR）為53.0%～57.1%，TMB-H患者的ORR為46.7%，而PD-L1表達陽性患者的ORR為13%。

NCI-MATCH研究Z1D亞組旨在評估納武利尤單抗治療dMMR非結直腸腫瘤患者療效。該亞組共入組子宮內膜樣腺癌、內膜樣腺癌合并其他病理類型、癌肉瘤共17例，其中13例為子宮內膜樣腺癌患者，ORR為45.4%；3例完全緩解（CR）中2例為子宮內膜樣腺癌。

GARNET研究的隊列A1旨在評估dostarlimab-gxly用于含鉑治療后進展或復發的dMMR子宮內膜癌患者的療效，結果顯示，ORR為44.7%，疾病控制率（DCR）為57.3%。

這些研究進一步支持PD-1單抗用于既往接受過治療的MSI-H/dMMR晚期/復發子宮內膜癌患者。

在子宮內膜癌中，免疫聯合抗血管生成的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已有初步研究結果。

KEYNOTE-146研究是一項Ⅰb/Ⅱ期、多中心、開放標簽的單臂研究，旨在評估帕博利珠單抗聯合侖伐替尼用于既往接受不超過二線化療且有可測量病灶的晚期子宮內膜癌患者的療效和安全性，主要研究終點的24周ORR為38.0%；非MSI-H/dMMR患者ORR為37.2%，MSI-H/dMMR患者ORR為63.6%。

對于既往接受過治療的患者，無論MSI狀態如何，中位緩解持續時間（DOR）為21.2個月，中位無進展生存（PFS）時間為7.4個月，中位總生存（OS）時間為16.7個月。該研究結果表明，聯合方案用于治療復發子宮內膜癌，不僅在MSI-H患者中療效顯著，而且在MSS患者中的療效也優于帕博利珠單抗單藥治療。

KEYNOTE-775研究是一項多中心、開放標簽、隨機對照Ⅲ期臨床研究，比較了帕博利珠單抗聯合侖伐替尼與醫生選擇的治療方案（多柔比星或紫杉醇周療）用于既往至少接受過一線含鉑藥物治療的晚期/復發子宮內膜癌患者的療效和安全性。

結果顯示，與醫生選擇治療方案相比，帕博利珠單抗聯合侖伐替尼治療使錯配修復蛋白功能正常(pMMR)患者中位PFS時間延長2.8個月，復發或死亡風險降低40%；中位OS時間延長5.4個月，死亡風險降低32%；ORR提高15.2%。

而對于整體患者人群，中位PFS時間延長3.4個月，復發或死亡風險降低44%；中位OS時間延長6.9個月，死亡風險降低38%；ORR提高17.2%。該研究表明，在既往至少接受過一線含鉑藥物治療的晚期/復發子宮內膜癌患者中，帕博利珠單抗聯合侖伐替尼治療可改善包括pMMR在內全部患者的預后。

基于上述研究證據，推薦帕博利珠單抗聯合侖伐替尼用于非MSI-H/dMMR晚期/復發子宮內膜癌。

長久以來，復發/難治性子宮頸癌的治療始終是臨床實踐的難點，療效亟待改善。子宮頸癌患者的MSI-H比例較低（2.62%），但TMB-H者占比為14.9%，PD-L1表達率較高，可達34.4%～96.0%，提示PD-1抑制劑有可能用于晚期/復發子宮頸癌的治療。

在KEYNOTE系列研究中納入的晚期/復發子宮頸癌患者的數據顯示，PD-L1表達陽性者對帕博利珠單抗治療的ORR為14.6%～17.0%。另有數項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結果表明納武利尤單抗在晚期/復發子宮頸癌的治療中也有一定療效，ORR為4.0%～26.3%。KEYNOTE-158和JapicCTI-163212研究均根據納入病例的PD-L1表達狀況進行亞組分析，結果表明PD-L1表達陽性者對PD-1抑制劑的反應性較好。

EMPOWER-Cervical1/GOG-3016/ENGOT-cx9研究是一項比較cemiplimab與醫生選擇的化療方案（培美曲塞、長春新堿、拓撲替康、伊立替康或吉西他濱）治療既往一線含鉑化療進展后的晚期或轉移性子宮頸癌患者的多中心、開放標簽、隨機對照Ⅲ期臨床研究。

中期分析提示：在整體人群中，與化療組相比，cemiplimab組患者PFS時間顯著延長，復發或死亡風險降低25%；OS時間顯著延長3.5個月，死亡風險降低31%。Cemiplimab組患者的ORR為16%，中位反應持續時間為16個月；化療組患者的ORR為4%，中位反應持續時間為7個月。

在鱗癌和腺癌亞組中，趨勢與總人群一致：cemiplimab組患者預后顯著改善。該研究表明，與單藥化療相比，cemiplimab可顯著改善既往一線含鉑化療進展后的晚期或轉移性子宮頸癌患者的OS，與PD-L1表達狀況和組織學類型無關。

目前，免疫治療聯合化療/放療、PARP抑制劑、小分子TKI等治療子宮頸癌的臨床試驗正在進行中。KEYNOTE-826研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，探索帕博利珠單抗聯合含鉑化療（加或不加貝伐珠單抗）應用于持續性、復發性或轉移性子宮頸癌患者一線治療的療效與安全性。

研究結果顯示，與對照組相比，無論PD-L1的表達狀態[CPS≥1%、CPS≥10%、意向治療（ITT）人群]如何，帕博利珠單抗+化療±貝伐珠單抗均能顯著提高患者的PFS (P＜0.001)，降低死亡風險。同樣，帕博利珠單抗聯合化療±貝伐珠單抗也可顯著提高患者OS(P＜0.001)，且不論PD-L1狀態。這一方案有望成為晚期復發、轉移性宮頸癌一線治療的新標準。

大多數卵巢癌為漿液性上皮性卵巢癌，MSI-H者很少，有報道僅占1.37%，TMB-H者占1.47%，PD-L1表達者占10%～30%。目前，免疫治療在卵巢癌中的應用范圍有限。

ICI單藥治療卵巢癌的臨床試驗多數處于Ⅰ～Ⅱ期，對于晚期/復發卵巢癌患者，總體反應率不高，目前數據顯示ORR為5.9%～22.2%。NINJA研究和JAVELIN Ovarian 200研究提示，與化療相比，單獨應用ICI并未改善患者預后。基于帕博利珠單抗已獲批dMMR/MSI-H和TMB-H泛瘤種適應證，僅推薦帕博利珠單抗用于治療伴有dMMR/MSI-H或TMB-H的復發卵巢癌患者。

ICI單藥治療卵巢癌效果欠佳，一些研究探索了ICI聯合化療的模式。JAVELIN Ovarian 100研究探索在初治卵巢癌患者中，一線紫杉醇＋卡鉑化療聯合avelumab和維持治療的療效，結果表明，與單純化療組相比，聯合avelumab治療和維持治療患者PFS時間并未獲益，該研究提前中止。

對于鉑耐藥復發卵巢癌，部分聯合化療的研究提示，與既往單藥治療相比，聯合治療ORR有一定程度提高，但反應時間較短。Ⅲ期JAVELIN Ovarian 200研究顯示聯合治療無明顯額外獲益。基于這些研究，對于卵巢癌患者，目前尚不足以推薦PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療的臨床應用。

ICI聯合靶向藥物目前僅有Ⅰ～Ⅱ期的研究結果，總體ORR為15%～32%。在ICI聯合PARP抑制劑的研究中，奧拉帕利聯合度伐利尤單抗應用于gBRCA突變、鉑敏感卵巢癌患者的MEDIOLA研究ORR達71.9%，但在尼拉帕利聯合帕博利珠單抗應用于鉑耐藥卵巢癌患者的TOPACIO/KEYNOTE-162研究中ORR僅為18%。

NRG GY003研究則采用了雙免聯合治療，與納武利尤單抗單藥相比，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療卵巢癌患者的ORR顯著提高（31.4% vs 12.2%，P＝0.034），中位PFS顯著延長（3.9個月vs 2.0個月，P＝0.004），中位OS時間延長，但差異無統計學意義（28.1個月vs 21.8個月，P＝0.43）。

基于以上研究，PD-1/PD-L1抑制劑聯合某些靶向藥物雖然顯示出一定療效，但尚待更多研究證據，暫不足以推薦臨床應用。

免疫治療對部分婦科惡性腫瘤患者顯示出一定的臨床療效，目前主要用于經常規治療失敗的晚期和復發性患者。在三大婦科惡性腫瘤中，以子宮內膜癌療效較好，其次是子宮頸癌，卵巢癌療效最差。應用ICI治療，篩選治療優勢人群至關重要。目前ICI單藥治療婦科腫瘤臨床療效有限，其與化療、抗血管生成治療、PARP抑制劑聯合治療有望提高療效。