這個因素或將影響免疫治療療效？張新教授大揭秘

扎扎實實的科研成果分享，

探索未知

“既往中山肺癌論壇分享的相關主題包括EGFR突變豐度與療效的關系、腫瘤異質性與肺癌治療的關系以及對支氣管鏡和基因檢測高準確性的探討。

研究從未止步，諸多研究顯示腸道菌群與肺癌免疫治療存在一定的關系，但不少醫生對它尚缺乏系統認識，我們團隊與消化科正開展聯合研究。本次論壇對相關科研精華作集中分享與討論。”提及本次論壇議題分享初衷時，張新教授如此談道。

萬事俱備，只欠東風，

患者的認可是最大的動力

研究的根本目的是應用于臨床實踐。

今年2月，Science發布了一項Ⅰ期臨床研究，結果表明糞便菌群移植（FMT）可改善黑色素瘤患者對PD-1單抗的耐藥。

同樣發布于Science上的另一項研究顯示FMT聯合PD-1單抗治療可使PD-1單抗耐藥的黑色素瘤患者獲益。這些科研結果令人驚艷，為后續腸道菌群與免疫治療的研究提供了指引。

“2015年首次發現腸道菌群可影響免疫檢查點抑制劑抗腫瘤的療效；2018年臨床研究發現，腫瘤免疫治療開始前30天內使用抗生素，顯著縮短無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。另有多項重磅研究證實，微生物菌群多樣性高的腫瘤患者接受免疫檢查點抑制劑治療的效果更理想。

受到免疫治療與腸道菌群關聯的相關研究與報道的啟發，我們團隊與消化內科團隊決定開展相應的Ⅰ期研究。

研究開展初期更多聚焦于安全性與初步療效。不同于既往其他研究，我們團隊與消化內科團隊聯合開展的研究發力點在非小細胞肺癌（NSCLC）免疫治療方向。”張新教授談到了兩個團隊聯合開展的一項有關腸道菌群的研究。

值得一提的是，張新教授團隊聯合復旦大學附屬中山醫院消化內科團隊開展的關于腸道菌群的研究存在一些特別之處，張新教授分享道：“研究的進行需順應大趨勢，臨床肺癌患一線治療多采用聯合治療方案，如化療與免疫治療的聯合。故這項研究設計將此情況納入考慮，順應了聯合治療的大趨勢。

另外，既往相關研究納入的患者具選擇性，可能是對免疫治療有效的患者群體。

本次進行的這項研究則將健康人群作為探索點。我們通過在校大學生的全面體檢，提取健康的腸道菌群。起初比較擔心臨床患者對FMT這一治療方式接受度不高，令人欣慰的是，不少患者對該療法表示接受與認可。這也給了科研人員與臨床醫生更多開展后續研究更多動力與鼓舞。”

看似毫不相關，實則影響深遠

腸道菌群在人體大量存在，隨著相關研究不斷深入，研究人員發現一些疾病與腸道菌群存在密切關系。既往研究發現，老年癡呆、小兒多動癥等疾病與腸道菌群存在一定關聯。

張新教授分析了肺癌及其他多種疾病與腸道菌群存在關聯的緣由：“這其中的關聯性不為人所知，勢必會引起熱烈討論與強烈反響。肺癌與腸道菌群似乎很難關聯到一起，但近些年免疫治療呈井噴式發展，大量肺癌患者應用免疫治療，故從基礎研究到臨床研究，一系列的研究表明腸道菌群和肺癌免疫治療療效副反應，甚至逆轉耐藥都有密切關系。”

在研究肺癌免疫治療與腸道菌群的關聯之路上，令人印象比較深刻的研究包含一項動物研究，在該項研究中，研究人員應用抗菌素使動物體內腸道菌群清空，后予免疫檢查點抑制劑。出乎意料的是，實驗動物幾乎完全耐藥。科研人員遂開始分析既往相關臨床研究，以判斷抗菌素的使用是否影響肺癌免疫治療療效。

“經過深入研究與探索，2018年一項極具顛覆性的研究結論出現了，即免疫治療前30天之內，應用抗菌素的患者或出現免疫治療作用下降。”張新教授表示。

2018年陸續發表多項關于肺癌免疫治療與腸道菌群關聯的研究。其中一項實驗予動物接種有益腸道菌群，結果顯示動物免疫治療療效更佳。將其他個體的腸道菌群移植到受體的方式亦稱之為FMT。這一實驗也在很大程度印證了腸道菌群在免疫治療療效預測甚至干預的價值。

多項研究均發布于頂級醫學期刊，Nature系列期刊曾發表一項研究，研究結果提示雙免疫聯合療法不良反應高的患者體內發現了特定的腸道菌群，這意味著，未來或許可以通過操縱腸道微生物群來治療免疫聯合療法毒性，同時保持對聯合治療的超強反應。

冠中山知名，走中山之路

今年已是第七屆中山肺癌論壇，未來的中山肺癌論壇將有一番怎樣的新光景？張新教授談道：“每屆論壇均致力于新研究、新成果與新思想的傳播、分享與碰撞。既冠名中山肺癌論壇，便要融合中山特色，分享中山經驗。值得關注的是，我們在液體活檢方面開展的研究具有深厚的基礎，尤其是肺癌驅動基因陽性患者標本量不夠時，可進行循環腫瘤DNA（ctDNA）液體活檢。

然而，液體活檢在晚期肺癌領域的瓶頸也顯而易見，即敏感性偏低。既往我們進行了相應改良，例如通過試劑盒的改良來提高血液檢測效率，以增加檢測陽性率。”

針對氣管鏡不容易達到的小病灶，張新教授表達了個人的觀點與期盼：“除獲取活檢組織，可考慮應用沖洗液，后續進行一系列甲基化和驅動基因的檢測，作為鑒別診斷、個體化標志物的補充。希望這種新型液體活檢也可為沒有組織病理確診的患者提供新的選擇。”

專家簡介

張新 教授

• 主任醫師、醫學博士

• 復旦大學附屬中山醫院呼吸科副主任

• 肺部腫瘤與呼吸介入科主任

• 中華醫學會呼吸分會介入學組委員

• 中國醫藥教育協會肺部腫瘤專委會常委

• 亞太醫學生物免疫學會常務理事

• 上海市抗癌協會呼吸腫瘤介入專委會副主任委員

• 上海市抗癌協會肺癌分子靶向與免疫治療專委員會副主任委員

• 《上海醫藥》雜志編委

• 從事呼吸及肺癌診療工作29年，先后從事的研究工作有肺癌基因診斷及基因治療、靶向與化療的聯合應用、肺癌液體活檢、磁導航引導肺活檢等，作為分中心PI參加多項國際臨床試驗。參編《實用內科學》等專著6部，發表論文三十余篇。

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