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生物類似藥（biosimilar）是指在質量、安全性和有效性方面與已批準生物原研藥具有相似性的治療用生物制品[1]。“相似性”是指候選藥與已獲批的參照藥整體相似，且在質量、安全性以及有效性方面與參照藥不存在有臨床意義的差別[2]。
生物類似藥不是單純仿制藥，可以與參照原研藥完全一致，它們是由重組DNA在生物活體細胞內表達產生的大分子蛋白質，其生物合成過程極易受到內在的生物可變性和不可避免的生產環境因素的影響[1]。
生物類似藥在歐美已經經歷了漫長的發展歷程，近年來，國內的生物類似藥領域也熱潮涌動，生物類似藥的不斷出現為患者提供了更多的治療選擇，帶來了更多福音。
鑒于此，醫學界腫瘤頻道邀請到了澄合礦務局中心醫院腫瘤科趙恒昌教授針對生物類似物的發展和研發標準進行分享。
生物類似藥高速發展、熱潮涌動，得到國內外指南共識推薦
趙恒昌教授分享道：“生物類似藥起源于歐美，經歷了20年的長足發展，2006年，歐洲藥品管理局（EMA）批準了第一個人生長激素的生物類似藥。而中國的生物類似藥發展相對而言較為滯后，在2019年，中國上市了第一個生物類似藥利妥昔單抗。截至2020年，EMA已經批準了75個生物類似藥產品，美國食品藥品監督管理局（FDA）已經批準了29個生物類似藥產品，國家藥品監督管理局（NMPA）已經批準了11個生物類似藥產品。
目前，生物類似藥的國際認可度逐漸增高，其研發審批上市也獲得了前所未有的政策支持，在全球范圍內處于上升發展階段。國內外權威指南、共識明確推薦生物類似藥臨床上可替代原研生物藥。2021年，首部《生物類似藥臨床應用專家共識》正式發表[3]，其中提到：
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生物類似藥與參照藥療效相同，安全性相似，臨床上可以替代使用。
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盡管生物類似藥在研發階段只在一個適應證開展了臨床研究，但根據“適應證外推”原則，它可以獲得參照藥的其他多有具有相同作用機制的適應證。
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對于正在接受治療的患者，臨床醫生可根據患者的情況，決定是否由參照藥轉換成生物類似藥，這樣做是安全有效的。”
針對生物類似藥的研發，趙恒昌教授提到：“生物類似藥的研發核心是通過頭對頭研究證實其與所參照的生物藥具有高度的科學相似性。一旦相似性被建立，那么科學推理就是，這個生物類似藥與原研藥具有相同的安全性和有效性。由此而言，評估相似性是生物類似藥上市準入的關鍵。”
生物研發和評價需要遵守四項原則[4]：
● 比對原則：生物類似藥研發是以比對試驗研究證明其與參照藥的相似性為基礎，支持其安全、有效和質量可控。每一階段的每一個比對試驗研究，均應與參照藥同時進行，并設立相似性的評價方法和標準。
● 逐步遞進原則：研發可采用逐步遞進的順序，分階段證明候選藥與參照藥的相似性。根據比對試驗研究結果設計后續比對試驗研究的內容。對前一階段比對試驗研究結果存在不確定因素的，在后續研究階段還必須選擇敏感的技術和方法設計有針對性的比對試驗進行研究，并評價對產品的影響。
● 一致性原則：比對試驗研究所使用的樣品應為相同產地來源的產品。對候選藥，應當為生產工藝確定后生產的產品，或者其活性成分。對工藝、規模或產地等發生改變的，應當評估對產品質量的影響，必要時還需重新進行比對試驗研究。比對試驗研究應采用適宜的方法和技術，首先考慮與參照藥一致，對采用其他敏感技術和方法的，應評估其適用性和可靠性。
● 相似性評價原則：對全面的藥學比對試驗研究顯示候選藥與參照藥相似，并在非臨床階段進一步證明其相似的，可按生物類似藥開展后續的臨床比對試驗研究與評價。
貝伐珠單抗生物類似藥涌現，為患者帶來更廣泛治療選擇
生物類似藥較原研生物藥價格降低20%~30%，患者經濟負擔大幅下降，顯著降低了醫療成本，使治療的可及性顯著提高，這也使更多患者能夠從中獲益[5]。中國生物類似藥雖然起步較晚，但在國家政策的鼓勵支持與各科研機構、醫藥企業的不懈努力下，已步入快車道，正在快速發展。中國生物類似藥研發管線數量目前位居世界第一，目前已有大品種的生物藥的出現。
貝伐珠單抗是一種重組人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體，可通過抑制血管內皮生長因子（VEGF）活性及抗血管生成，達到抑制腫瘤生長的目的[6]，作為抗腫瘤抗血管生成的代表性藥物，已被納入多種惡性腫瘤治療指南全球推薦的標準方案。目前原研貝伐珠單抗在國內獲批四大適應證[7]：轉移性結直腸癌、晚期/轉移性或復發性非小細胞肺癌、復發性膠質母細胞瘤、肝細胞癌，臨床應用廣泛。
貝伐珠單抗目前在國內已經有四款生物類似藥獲批，第五款近期也進入了行政審批。以貝伐珠單抗為例，趙恒昌教授談到了國內的生物類似藥研發情況。“貝伐珠單抗在臨床上首先要進行I期試驗，之后與原研藥或與具有原研專利的產品進行比對，并進行大規模的III期臨床實驗直接進行‘頭對頭’的比較，結果必須表明生物類似藥的臨床療效和安全性都非劣效于或者等同于原研藥物。最后經過一系列的核查和審批后才能批準上市，所以我國生物類似藥相關的法規非常嚴格，臨床上可放心使用。”
對于生物類似藥未來的發展方向以及目前面臨的問題，趙恒昌教授提到：“生物類似藥在遵守法規的基礎上，選擇了更為省時的藥品研發途徑，使得患者經濟負擔大幅下降，降低了醫療成本，提高了治療的可及性，使更多患者能夠從中獲益。
但目前仍存在一些亟待解決的問題：首先，生物類似藥品種較少，無法滿足大部分臨床需求。其次，藥品的治療作用還需經過科研以及臨床攜手把控。最后，研發、使用過程中的法律法規還需不斷完善。相信在國家相關政策的扶持下，在全體科研人員以及醫務人員的共同努力下，生物類似藥的未來會更好。”
趙恒昌 主任
澄合礦務局中心醫院，腫瘤科主任醫師。
1989年畢業于西安醫科大學臨床醫學專業, 1999年至2000年曾在西安交通大學第一附屬醫院腫瘤內科專科進修一年。長期從事腫瘤內科臨床工作,熟悉腫瘤內科綜合治療方案：化療、靶向治療及免疫治療的最新進展，能獨立開展腫瘤內科診治工作，對疑難危重病例有自己的獨特見解。
近年來先后在省及國家級刊拓發表論文5篇，現任渭南市腫瘤質控委員會委員。
附近年來發表的主要論文：
(1)《肺癌誤診26例分析》發表于《陜西醫學》雜志 2008年第8期，本人為第一作者。
(2)《奧沙利鉑、順鉑化療栓塞術治療晚期用癌的效果》發表于《臨床醫學研究與實踐》雜志2019年第4卷第5期，本人為第一通信作者。(3)《消巖湯輔助TP 化療方案治療肺癌的增效及抗毒副作用觀察》發表于《現代中醫藥雜志》2019 年第5期，本人為第一作者。(4)《原發結外淋巴瘤16 例誤診分析》發表于《實用醫技雜志》2007年第12期，本人為第一作者。(5)《新型抗B淋巴細胞 CD22 單克隆抗體 Epratuzumab》發表于《國際生物制品學雜志》2008年第2期，本人為第2作者。
[1]里扎·阿德列提別克, 蔣蓉, 邵蓉. 歐盟地區生物類似藥可互換性政策與管理實踐研究[J]. 中國醫藥工業雜志, 2019, 50(11):6.
[2]生物類似藥相似性評價和適應癥外推技術指導原則
[3]中國臨床腫瘤學會（CSCO）抗淋巴瘤聯盟.生物類似藥臨床應用專家共識[J].白血病.淋巴瘤,2021,30(3):129-136.
[5]Delivering on the Potential of Biosimilar Medicines , IMS Insitute, March 2006.
[6]周振興,宋軍民,陳姬華,吳強.貝伐珠單抗在腫瘤治療中的應用研究進展[J].藥學進展,2015,39(07):525-532.
審批編號：CN-87966 過期日期：2022-5-12
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