癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網導讀
尿路上皮癌包括膀胱癌和上尿路尿路上皮癌，其中膀胱癌是我國泌尿外科臨床上最常見的腫瘤之一，惡性程度高，易復發，易轉移。2020年中國新發例數排名第13（85 694例），死亡例數排名第15（39 393例）[1]。一旦出現轉移，提示尿路上皮癌進入了疾病的末期，有資料顯示，遠處轉移患者5年生存率僅6.4％[2]。
晚期尿路上皮癌患者的治療選擇有限，且效果不佳，部分患者未接受任何系統性藥物治療，遠期預后差，臨床需求遠未被滿足。研究發現，成纖維細胞生長因子受體（FGFR）活性增加在尿路上皮癌中往往扮演重要的角色，是潛在的治療靶點。臨床研究證實，泛FGFR1~4激酶抑制劑——Erdafitinib為易感型FGFR基因改變的晚期尿路上皮癌患者帶來生存獲益，開啟了尿路上皮癌的“靶”時代。
“滿足”晚期尿路上皮癌治療的臨床需求
目前，晚期尿路上皮癌的一線治療方案是吉西他濱聯合鉑類的化療方案，但效果有限，即使治療后客觀有效或穩定，患者也很容易出現再次進展，出現進展的患者預后較差，平均生存期僅有5~10個月[3,4]。對于一線聯合化療方案失敗之后的不可手術切除的轉移性尿路上皮癌，目前國內尚無理想的治療方法，二線化療獲益也并不樂觀[5]。
雖然，免疫檢查點抑制劑較傳統化療改善了晚期尿路上皮癌二線治療的客觀緩解率和總生存，但是近期2項 III 期 RCT 研究（IMvigor211 和 DANUBE）在二線晚期尿路上皮癌患者中得到矛盾的結果，直接導致阿替利珠單抗及度伐利尤單抗在晚期膀胱癌二線治療適應癥的撤銷[6,7]。由此可見，目前二線治療方案臨床療效仍相對有限。
2021年ESMO會議上，Morgans AK等在美國開展的回顧性觀察性研究描述了適合順鉑治療和不適合順鉑治療的晚期尿路上皮癌患者的一線治療和隨后的二線治療模式。結果顯示：約四分之三的患者在診斷晚期尿路上皮癌后接受全身治療；然而，約四分之一患者未接受任何一線治療，三分之二患者未接受二線治療（圖1）[8]。此研究表明晚期尿路上皮癌持續存在高度未滿足的臨床需求。
圖1 接受不同全身治療類型的晚期尿路上皮癌患者比例[8]
FGFR靶向治療給晚期尿路上皮癌患者提供了更多治療選擇，進一步滿足臨床需求。作為首款獲批的FGFR選擇性抑制劑，Erdafitinib可以結合FGFR 1~4（與FGFR 1~4 結合IC50 范圍1.2-5.7 nmol/L），是一種口服泛FGFR1~4亞型抑制劑[9]。Erdafitinib在FGFR基因改變的腫瘤細胞模型中體現出強效的抗腫瘤活性，因此被篩選用于臨床藥物的開發[9]。
基于一項II期臨床BLC2001研究的數據，2019年3月， Erdafitinib獲得美國FDA突破性療法認定，并于4月獲得優先審評資格，用于患有局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）成年患者的治療，患者應滿足：1.存在FGFR3或FGFR2易感型基因改變，2.既往接受過至少一線含鉑化療且化療期間或之后出現疾病進展，包括在接受含鉑新輔助化療或輔助化療后12個月內出現疾病進展[10]。
Erdafitinib作為全球首個獲得FDA批準的尿路上皮癌靶向治療藥物[11]，為局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者提供了全新的治療方案，也標志著尿路上皮癌的治療進入生物標志物指導下的“精準治療”新時代[5]。
“關注”FGFR信號通路靶點
FGFR屬于酪氨酸激酶受體，在多種不同類型細胞上表達。FGFR信號通路參與正常細胞的增殖、遷移和抗凋亡信號相關的基因轉錄[12]。FGFR與其自然配體成纖維細胞生長因子（FGF）結合，誘導受體二聚化，可使細胞內激酶結構域反式磷酸化，最終導致下游RAS/MAPK通路和PI3K/AKT通路的激活[12]，FGFR信號通路異常通過直接驅動腫瘤細胞增殖、存活及促進血管生成，促使腫瘤進展[13]。
目前，在多種惡性腫瘤中均發現FGFR的異常表達，包括基因擴增、染色體易位、重排、單位點突變以及基因融合等[14,15]。在不同瘤種中，現有國內和國際數據均顯示，FGFR基因改變在尿路上皮癌中最常見（表1，圖2）[14,15]，提示FGFR靶向治療可能給尿路上皮癌患者帶來潛在獲益。
表1 FGFR擴增、單核苷酸位點變異（SNV）及融合在不同瘤種間的發生率（中國，n=12,372）[14]
圖2 FGFR擴增、突變和重排在不同瘤種間的發生率（美國，n=4853）[15]
“聚焦”晚期尿路上皮癌的FGFR基因改變
隨著分子病理診斷檢測技術的飛速發展，尿路上皮癌的研究已進入到分子水平，許多研究者從基因組學、轉錄組學和表觀遺傳學改變等方面，闡釋不同組織病理學類型尿路上皮癌的發病機制。通過基因分析技術進行分子分型，并及早篩選出FGFR抑制劑等精準靶向治療的適宜人群，有望成為提高晚期尿路上皮癌診治水平的重要手段。
尿路上皮癌中FGFR3突變通常出現在幾個熱點位點之一，且已被證明具有致癌性，也因此成為了潛在的治療靶點[16]。FGFR3突變可發生在約40%上尿路尿路上皮癌（UTUC）[16]、60%–80%非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌和15–20% 肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌中[17]。
值得注意的是，FGFR3突變不僅可影響病程預后、與UTUC根治術后膀胱內復發風險升高有關[16]，還可影響患者對不同類型治療的應答，研究發現晚期尿路上皮癌患者對免疫檢查點抑制劑的應答可因分子亞型而異[18,19]。
一項基于癌癥基因圖譜（TCGA）數據的研究顯示，FGFR3基因突變在luminal型中富集，且與T-細胞的清除和免疫檢查點抑制劑耐藥相關[19]。因此FGFR抑制劑治療可能特別適用于Luminal型/ I型尿路上皮癌患者[18,19]，而其免疫治療效果可能較差。
“納入”國內外臨床指南推薦
2021年最新版本的國內外指南均將Erdafitinib納入晚期尿路上皮癌二線或后續治療推薦。對于存在FGFR3或FGFR2易感型基因改變的患者，美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）臨床指南推薦Erdafitinib作為晚期膀胱尿路上皮癌經含鉑化療后二線優選治療方案[20]；歐洲泌尿外科學會（EAU）建議評估FGFR2/3基因改變，并將Erdafitinib推薦為轉移性尿路上皮癌二線或后續治療方案[21]；
中國臨床腫瘤學會（CSCO）尿路上皮癌診療指南也明確將Erdafitinib作為轉移性膀胱尿路上皮癌的二線治療策略（表2）。CSCO指南指出，“隨著FGFR突變抑制劑的問世，晚期尿路上皮癌的靶向治療也獲得突破，目前晚期尿路上皮癌的二線治療呈現百花齊放的局面”[3]。
表2 2021年轉移性膀胱尿路上皮癌臨床指南對Erdafitinib的推薦[3,20,21]
小結
晚期尿路上皮癌患者治療選擇有限，治療效果不佳，免疫治療效果也有限，亟需研究更好的治療方案，FGFR抑制劑Erdafitinib的出現和獲批，為該類患者帶來新的曙光。對晚期尿路上皮癌進行精準分型，尋求最佳治療方案，不僅可以延長患者生存時間、提高生活質量，也可以減少患者在經濟、生理和心理方面的負擔。
FGFR基因改變在尿路上皮癌中存在最為廣泛，具有致癌性，是尿路上皮癌靶向治療的關鍵靶點。作為全球首款獲批的尿路上皮癌靶向治療藥物，Erdafitinib為局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者提供了全新治療方案。
特邀專家點評：
得益于“港澳藥械通”惠民政策，創新藥物——Erdafitinib口服制劑，被成功引入香港大學深圳醫院，在國內首先投入臨床使用，用于治療存在FGFR3或FGFR2易感型基因改變的局部晚期或轉移性尿路上皮癌成年患者。Erdafitinib填補了晚期尿路上皮癌靶向治療的空白，為晚期尿路上皮癌患者帶來新的曙光。
盧振權醫生
從事臨床、科研、教學和管理工作20余年，熟悉泌尿系統及男科腫瘤、結石診治與微創技術，專注于前列腺良惡性疾病、腎上腺腫瘤及男科疾病的精準診療，擅長用達芬奇機器人等現代微創技術解決泌尿男科系統腫瘤等疾病。
參考文獻：（向上滑動閱覽）
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Document NumberMED-BAL-CN-0007
Expiration Date11/15/2022
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