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全球首個應用基于血液NGS檢測的前瞻性研究，再度為阿來替尼治療提供力證！
所謂“精準治療，檢測先行”，即對于靶向治療發展迅速的非小細胞肺癌（NSCLC），要先通過各種檢測方法，確認患者是否攜帶具有治療價值的驅動基因后，再給予靶向藥物治療，比如對于“鉆石突變”ALK重排/融合患者，可以使用ALK抑制劑阿來替尼等靶向藥物展開治療。而近年來隨著技術手段的進步，基于血液的無創基因測序成為領域內的關注焦點，其有望成為傳統組織活檢樣本檢測的有力補充甚至升級。
近期，全球首個基于血液二代測序（NGS）檢測循環腫瘤DNA（ctDNA）中驅動基因突變，指導初治NSCLC患者靶向治療用藥的前瞻性研究BFAST研究，更新了治療ALK融合的隊列數據。
研究顯示經精準血檢發現的ALK融合患者，使用阿來替尼治療取得客觀緩解率（ORR）近90%的極佳療效，且EML4-ALK融合突變的變體亞型未對療效產生顯著影響[1]。這對基于血檢的基因檢測在臨床中的應用，以及阿來替尼用于ALK融合患者的治療，都提供了重要的循證醫學證據。
眾所周知，對NSCLC患者可靶向基因突變的檢測，既往的標準方法是對組織活檢取樣進行檢測。但組織活檢有創操作，且獲取足夠用于檢測的樣本量并非易事。歐美開展的研究顯示，雖然初診NSCLC患者活檢取樣率已達近80%，但仍有多達30%的患者取樣量不足以開展完整的分子診斷[2]，再度活檢在約20%患者中不具可行性[3]。
基于血液的基因檢測，有望破解組織活檢樣本檢測的有創性、樣本量不足兩大局限性，同時檢測更加方便、快捷，提供的診斷信息量往往較傳統的免疫組化（IHC）法、RT-PCR等手段更大，還能實現對患者基因突變情況的動態監測，指導醫生迅速做出臨床決策。
不過既往NSCLC靶向治療的重要臨床研究中，如阿來替尼對比克唑替尼一線治療ALK融合陽性晚期患者的ALEX研究，大多采用IHC、熒光原位雜交（FISH）等傳統檢測方法，基于血液的基因檢測仍被定位為組織活檢的補充。在進一步拓寬其應用范圍前，需要開展相關臨床研究以提供循證醫學證據，慶幸的是，BFAST研究填補了ALK融合靶向治療領域基于血液進行基因檢測的空白。
療效優且安全性良好，BFAST研究證實阿來替尼的全方位治療獲益
BFAST研究是一項全球性、開放標簽、多隊列、前瞻性臨床II/III期研究，使用基于血液的NGS（FoundationACT），對2219例初治NSCLC患者進行篩查（2188例有結果回報），其中119例為ctDNA檢測的ALK融合陽性（檢出率5.4%），最終共87例患者入組研究的ALK融合隊列，均使用阿來替尼600 mg BID方案進行治療，研究主要終點為研究者評估的ORR（圖1）。
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從患者基線特征來看，納入患者的中位年齡為55歲、35例（40%）患者基線存在中樞神經系統（CNS）轉移灶，94%患者東部腫瘤協作組體能狀態（ECOG）評分為0-1分，腺癌患者占93%、IV期患者占94%、大多數患者不吸煙（58%）或戒煙（37%），以上各項基線特征均與ALEX研究中阿來替尼治療組患者基本一致，研究者報告有65例患者組織活檢樣本檢測ALK融合陽性（另外22例患者無樣本、樣本檢測陰性或未檢測）。
研究主要終點數據顯示，在基于血液的NGS檢測指導下，阿來替尼用于ALK融合初治NSCLC患者的ORR可達87.4%（76/87），數值上略高于ALEX研究結果（79.3%）[4]；基線有/無CNS轉移灶患者，使用阿來替尼治療的ORR分別為91.4%和84.6%；22例無基線組織活檢樣本ALK融合陽性結果的患者中，18例（82%）經阿來替尼治療后達到緩解（圖2）。
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在次要療效終點方面，阿來替尼治療全部87例患者的中位無進展生存期（PFS）尚未達到（發生20例事件），患者的6個月和12個月PFS率分別為90.7%和78.4%；6個月總生存率分別為97.7%和86.6%。而ALEX研究中阿來替尼組患者的12個月PFS率為68.4%[4]，BFAST研究數據同樣略高（圖3）。
研究者還基于NGS檢測獲取的結果，對患者Biomarker和治療應答情況進行了分析，全部87例患者中有73例（84%）ALK融合類型為EML4-ALK[5]，其中EML4-V1變體占全部患者的29%、EML4-V3變體占28%，此外44%（38/87）患者合并TP53突變（圖4）。
該研究結果顯示，ALK等位基因頻率、經血液檢測的腫瘤突變負荷（bTMB）等Biomarker，均未體現與阿來替尼PFS的顯著相關性；但TP53突變狀態與阿來替尼治療的PFS有相關性，TP53野生型患者中位PFS相對更長（OR=0.28，95% CI: 0.11-0.74）。全部患者人群PFS曲線及部分亞組數據如圖5所示。
該研究結果還顯示，患者的ALK融合類型是否為EML4-ALK、EML4-V1或V3變體，是否合并TP53突變狀態，以及ALK等位基因頻率，血液中腫瘤突變負荷（bTMB）等，均與阿來替尼治療的ORR無相關性，不論是EML4-V1還是V3變體，患者的ORR均在90%上下（表1）。
而既往研究數據顯示，第一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類ALK靶向藥克唑替尼，以及布加替尼（Brigatinib）、塞瑞替尼等第二代ALK-TKI藥物，療效可能會受到EML4變體類型的影響，即治療V3變體患者的ORR、PFS等數據一般較V1變體患者低[6-9]，但從本次研究的數據來看，阿來替尼療效未受EML4變體類型的明顯影響。
此外，該研究結果中，阿來替尼在ALK融合伴侶基因非EML4（non-EML4-ALK）患者（屬于罕見ALK融合基因）中也展現了良好的治療效果，ORR達79%。同時近年來的一些研究也發現，罕見ALK融合如HIP1-ALK，可能導致克唑替尼治療原發耐藥，而阿來替尼治療對克唑替尼原發耐藥的HIP1-ALK患者產生持續緩解，中位PFS超過9個月（圖6）[10]。
圖6. 對克唑替尼原發耐藥的HIP1-ALK患者在阿來替尼治療期間的影像學變化
總 結
BFAST研究不僅證實了基于血液的基因檢測指導靶向治療的初步可行性，且間接對比下，ORR、PFS等療效數據均略高于阿來替尼的核心臨床研究ALEX，提示經基于血液的NGS檢測或有更高的檢測特異性，同時NGS檢測數據也顯示，阿來替尼一線治療的效果不受患者ALK融合伴侶基因，EML4 V1/V3變體等因素的明顯影響。
ALEX研究最新隨訪數據顯示，阿來替尼治療初治ALK融合陽性NSCLC患者的中位PFS達34.8個月，5年生存率達62.5%[12]，為阿來替尼治療的長期獲益提供了關鍵證據，而基于血液的NGS檢測，有望助力阿來替尼的使用更加精準，進一步放大治療獲益，讓更多患者得到長期生存的機會。
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