2021年的最熱門的抗癌話題非CAR-T療法莫屬！

今年9月初的各大頭條新聞報道里，讓醫療圈里圈外的人都了解到了一種癌癥的“奇跡療法”-CAR-T。

當大家都在為這款“治愈系”的抗癌新技術歡呼振奮時，120萬元天價治療費的公布，讓CAR-T療法飽受爭議，大家不禁會問：究竟什么是 CAR-T？它是如何工作的？這藥是不是真能治好癌癥，值不值120萬？全球腫瘤醫生網醫學部每天都會收到大量病友咨詢CAR-T療法的電話，也針對性的做了大量的科普文章和直播講座。

近期，我們又查閱了國內外的相關資料，將病友們需要了解的關于CAR-T療法的所有重要信息整理如下，希望幫助大家更真實客觀的掌握這種新技術。

什么是CAR-T療法？

CAR-T，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受體T細胞免疫療法。

研發人員說，CAR-T療法同時是細胞療法、基因療法和免疫療法。作為一種“活的”藥物，CAR-T療法與傳統藥物有著很大的區別。它屬于一種個體化定制特異性的過繼細胞免疫療法。它的問世，顛覆了迄今為止存在的所有形式的癌癥治療（手術，放療，化療，靶向，免疫治療）。

CAR-T治療，即通過對患者的免疫細胞進行改造，導入能編碼識別腫瘤特異性抗原的受體基因和幫助T細胞激活的各基因片段，形成CAR-T細胞，這些細胞既攜帶了識別腫瘤的“導航頭”，又增強了自己殺傷腫瘤的“彈藥庫”，改造后的T細胞經體外擴增培養后，被回輸到患者體內，一旦遇見表達對應抗原的腫瘤細胞，便會被激活并再擴增，發揮其極大的特異殺傷力，致腫瘤于死地。

CAR-T療法的誕生

CAR-T療法的概念最早來自于Zelig Eshhar教授，他提出將抗體的輕重鏈連接到T細胞表面TCR的恒定區上，隨后又將scFv（T細胞表達的抗體單鏈的的可變區）替換輕重鏈，避免了多次重復的轉基因，這就是第一代CAR-T療法。

Zelig Eshhar教授

Zelig Eshhar教授

Carl H. June教授

隨后，賓夕法尼亞大學的Carl H. June教授率先在晚期白血病患者中開始使用CAR T細胞療法，這種方法可重新訓練患者自身的免疫細胞以攻擊癌癥。

2014年6月，只有19名員工的KITE生物技術公司在美國納斯達克上市，一天之內狂攬1億3千萬美金！僅僅過了兩個月，同樣不到20人的JUNO生物技術公司對外宣布，成功一次性融資1億3千萬美金，這樣JUNO一年之內已經融資超過3億！這兩個小公司沒有任何收入，沒有一個上市的藥物，憑什么如此受投資人的歡迎，而紛紛向它們送錢？正是因為它們掌握了CAR-T技術，并將這個也許能治愈癌癥的技術推向了臨床應用！

2017年8月31日，Carl H. June研發的全球首款基于基因改造的T細胞抗癌療法-CAR-T技術Kymriah獲得FDA批準震撼上市，用于兒童和年輕成年患者急性淋巴細胞性白血病（ALL），客觀緩解率高達83%！曾被認為是天方夜談的治愈奇跡已經成為了現實，Carl H. June教授的名字也因此響徹全球。

這種“神奇”的療法是如何起作用的？

T細胞是人體重要的免疫細胞，可以直接殺死感染細胞或癌細胞，并激活免疫反應。簡單來說，CAR-T療法的實質是將嵌合抗原受體（CAR）導入T細胞中從而產生腫瘤特異性識別的T細胞。一旦T細胞表達這種受體，就可以特異性的殺傷腫瘤細胞。

那么，T細胞究竟是如何被改造為CAR-T細胞，產生強大的殺傷效果的呢？

首先，我們需要確定目標腫瘤細胞的一個表面抗原標記。每一種腫瘤細胞的表面標記都不一樣。比如，存在于血液腫瘤中的祖傳靶點“CD19”，是一種只存在于癌細胞而不存在于正常細胞的非常理想的特異性靶點。

隨后，腫瘤免疫學家設計出可以結合這種腫瘤標記的受體，想辦法添加到T細胞表面，這樣T細胞在體內就能更加順利地找到攜帶特異性抗原的腫瘤細胞并發動攻擊。

技術人員首先從患者的血液中提取T細胞，并在實驗室中使用細胞工程技術對其進行基因編輯（目前主要使用的技術是慢病毒轉染，轉錄激活因子樣效應核酸酶（TALEN)和著名的CRISPR系統），在T細胞表面產生名為嵌合抗原受體（CAR）的蛋白質。

這樣，經過改裝的CAR-T細胞再通過實驗室培養增殖數千萬，注射到患者體內，這樣一支能精準識別癌細胞的CAR T細胞大軍將在患者體內有效清除癌癥。

這種經過改造的受體CAR其實是拼接組裝的，可以大致分成兩個區域：1）腫瘤抗原識別區域；2）刺激信號區域。

下面這張就是CAR，它在T細胞膜上插著，細胞外的灰橘色小導彈一樣的裝置就是腫瘤抗原識別區，細胞內部的藍色香腸是刺激信號區域。當裝了“GPS”導航的小導彈找到癌細胞表面的抗原并與之結合時，刺激區接受到信號之后啟動殺敵模式，精準清除癌細胞。

當然，CAR-T療法的安全性還存在很多爭議，CAR也在不斷升級換代，升級后的刺激信號區域變長，使T細胞的殺傷力增強。

最成功的莫過于選擇CD19這個B細胞抗原做靶標了，CAR-T的光芒注定開始閃耀，在慢性粒細胞性白血病、急性粒細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤中取得了顯著的療效。

迄今為止，CAR-T技術已經發展到了第五代，使用膜受體（第五代）的 CAR-T 細胞根據不同的原理起作用，還添加了安全門控系統，使CAR-T療法具有更好的安全性和更寬的治療窗口。

CAR T細胞療法的臨床試驗目前涉及到了部分兒童和成年人的血液癌癥，如白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤等，此外中國已經開展了針對肺癌，胃癌，肝癌，胰腺癌，卵巢癌，結直腸癌在內的多種常見實體腫瘤的臨床實驗，并在國際上取得了令人矚目的成績。

目前獲批上市的CAR-T療法有哪些？

截止到2021年11月，FDA共批準了五款 CAR-T 療法，中國也上市了兩款CAR-T產品——阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液，正式迎來細胞免疫治療元年。

美國上市的5款CAR-T療法

中國上市的2款CAR-T療法

2017.08

諾華于 2017 年率先推出了一種名為 Kymriah 的 CAR-T 療法。這種針對 B 細胞急性淋巴細胞白血病 (ALL) 的一次性治療在三個月后顯示出對無標準治療無反應患者的 83% 緩解率！

2017.10

吉利德是第二家將 CAR-T 療法推向市場的公司。這家大型制藥公司在 FDA 批準 Kite 的 CAR-T 細胞療法 Yescarta 前幾周收購了CAR-T 開發商 Kite Pharma。該療法使 72% 的侵襲性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤患者獲得緩解。

2020.07

第三款CAR-T療法Tecartus獲批用于復發性或難治性套細胞淋巴瘤

2021.02

FDA 批準了第四個 CAR-T 細胞療法。Breyanzi 是由百時美施貴寶公司聯合 Juno Therapeutics 開發的，用于治療某些類型的非霍奇金淋巴瘤。雖然該療法治療后的完全緩解率為54%！

2021.03

一個月后，FDA 批準了第五款，也是首款針對BCMA靶點的CAR-T療法，用于多發性骨髓瘤。這就是由 Bluebird Bio 和 Bristol-Myers Squibb 開發的 Abecma 。

CAR-T療法的治療流程？

CAR-T療法的常見副作用有哪些？

CAR-T療法全球研發進展

目前，全球有超過500 項CAR-T 臨床試驗在進行。截至2020年6月，357個CAR-T試驗在中國，在美國有256個試驗，58個試驗在其他國家，中國CAR-T研究已經超越美國成為臨床試驗最多的國家，領跑全球！

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CD19 CAR-T

CD19幾乎貫穿B細胞的整個發育過程，B細胞清除引起的副作用在臨床上是可控的。因此，CD19已成為CAR-T細胞療法治療B細胞惡性腫瘤的理想靶點。CART-19是目前知名度最高、應用最廣泛的CAR T產品，CAR T治療的大部分改進都是在CAR T-19的臨床實踐中取得的。

此外，近年來雙靶點CAR 的組合策略也取得了突破。2020 年，國內的研發團隊發現 CAR T-19/20 細胞可以形成更穩定的免疫突觸，從而產生更好的抗腫瘤功能。在難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤 患者中測試了雙靶向 CAR T 細胞，共有 28 名患者接受了 CAR T-19/20 治療。使用這種雙靶向 CAR T 療法，高達71% 的患者實現了完全緩解（ CR），兩名患者實現了 部分緩解（PR）。

因此，CAR T-19治療白血病，B細胞淋巴瘤，骨髓瘤的安全性和有效性已逐漸被中國研究人員證實。同時，正在積極探索不同的策略來提高CAR T-19療法的臨床益處和不同的應用場景。現實中接受過CAR T-19療法的患者可能更多。

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CD20 CAR-T

CD20 的表達模式與 CD19 的表達模式非常相似，它存在于 90% 的 B 細胞淋巴瘤中，因此也是B 細胞非霍奇金淋巴瘤治療的理想靶點，CAR T-20療法顯示出顯著的臨床效果。

目前，國內一項靶向CD20的通用型CAR-T細胞制劑治療復發難治非霍奇金淋巴瘤的安全性，耐受性 和有效性的單中心臨床研究正在招募患者。

入組標準（部分）：

1.受試者已充分了解參加本研究可能的風險與獲益，并且受試者本人或其法定代理人或公正見證人簽署知情同意書

2.年齡18-75歲

3.病理學確認的以下復發或難治非霍奇金淋巴瘤類型，CD20陽性或之前曾檢測陽性：

– 彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）

– 濾泡淋巴瘤（FL）

– 套細胞淋巴瘤（MCL）

– 小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）

4.確診并且有可測量的病灶

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CD4 CAR-T

一項評價靶向CD4的LCAR-T2C細胞制劑治療復發/難治CD4陽性 T細胞淋巴瘤患者的安全性，耐受性和有效性的單中心I期臨床研究

入組標準（部分）：

1.自愿參加臨床研究；

2.完全了解、知情本研究并簽署書面知情同意書（Informed Consent Form, ICF）；

3.愿意遵循并有能力完成所有試驗程序? 簽署ICF時年齡≥18歲，且≤75歲

4.經研究中心組織病理學確認的 CD4+的外周T細胞淋巴瘤（PTCL）：外周T細胞淋巴瘤非特指型(PTCL, NOS) 血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL) ? 間變性大細胞T細胞淋巴瘤(ALCL)

除此之外，國內和國際上還有幾百項CAR-T臨床研究正在進行，如針對CD22 和 BCMA，以及其他靶點，如CD30、CD123、CD33、CD38 和 CD138，都已在不同血液腫瘤的 CAR T 療法中進行了探索。對于這些靶點，相關的臨床試驗大多是探索性的，中國研究人員做了很多開創性的工作。

想了解詳情的病友可以致電全球腫瘤醫生網醫學部進行評估。

中國CAR-T療法在實體腫瘤領域研究進展一覽

CAR-T療法目前只在血液腫瘤中獲批，全球的科學家都在快馬加鞭的研發，希望這一療法能夠在實體腫瘤中也發揮強勁的抗癌效果，而這一瓶頸被中國率先打破。全球腫瘤醫生網醫學部將重點招募的項目整理出來，給病友們創造更多的治療和生存機會，符合條件的病友可以申請免費接受這種前沿療法的治療。

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claudin18.2 CAR-T

Claudin18.2(CLDN18.2)是一種胃特異性膜蛋白，被認為是胃癌和其他癌癥類型的潛在治療靶點。基于此，中國研究人員開發了國際上首個針對 Claudin18.2 的 CAR-T 細胞療法–CT041。

CT041細胞治療胃癌的臨床前研究成果顯示，在小鼠模型中可以完全清除胃腫瘤，且沒有發生脫靶毒性。

2019 ASCO年會上,CAR-Claudin18.2 T 細胞治療胃癌/胰腺癌的臨床數據更新顯示，靶向claudin18.2 CAR T細胞治療12例轉移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未發生嚴重不良事件、治療相關死亡或嚴重神經毒性。

11例評估對象中：

1例(胃腺癌)完全緩解；

3例(胃腺癌2例胰腺腺癌1例)部分緩解；

5例病情穩定；

2例病情進展；

總客觀緩解率為33.3%。

好消息是，這項試驗在2019年正式開展，目前仍由國內胃腸道腫瘤享負盛名的北京大學腫瘤醫院胃腸腫瘤科進行臨床研究，評估自體人源化抗claudin18.2嵌合抗原受體T細胞在晚期實體瘤中的安全性及功效。

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GPC3 CAR-T

除了在研發成功國際上首個靶向Claudin18.2的實體瘤CAR-T療法。近期，華人團隊再次傳出好消息：靶向GPC3的CAR-T細胞療法CAR-GPC3 T細胞治療晚期肝細胞癌（HCC）的I期臨床研究結果出爐，研究結果發表在國際重磅腫瘤學期刊Clinical Cancer Research上，再一次引起轟動。值得一提的是，這是靶向GPC3 CAR T細胞治療肝細胞癌的全球首個臨床試驗，華人科學家的研究成果再次在世界舞臺閃耀。

在最新公布的這項研究中，入組了13例晚期肝癌患者（2015年12月至2019年7月24日入組）。

結果顯示：

13例受試者中2例獲得部分緩解（PR）；

3年、1年、6個月生存率分別為10.5%、42.0%和50.3%；

中位生存時間（OS）為278天（95%CI：48，615天）。

GPC3是一種癌胚抗原，參與細胞增殖、分化、遷移和凋亡。正常組織中幾乎未見表達，但在70-80%的肝細胞癌中表達。GPC3因其腫瘤特異性，被認為是極有前景的腫瘤免疫治療靶標。

好消息是，這種新型的CAR-T療法在國內已正式開始招募患者了。目前由國內幾家知名的腫瘤醫院率先進行臨床研究，評估CAR-GPC3 T細胞療法在晚期肝癌中的安全性及功效。

入組標準（部分）

1. 年齡18至70歲;
2. 至少有一個可評估的病灶;
3. 標準治療后進展的患者；

申請流程

1.病理報告，一個月內影像檢查資料，近期肝功能報告，近期出院小結電子版或拍照發送至doctor.huang@globecancer.com,郵件中留下聯系方式，醫學部收到報告分析完畢后一個工作日內電話聯系。

2.直接致電全球腫瘤醫生網醫學部400-666-7998咨詢相關醫生。

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間皮素CAR-T

越來越多的臨床試驗開始嘗試將CAR-T用于卵巢癌的治療，取得了重大突破！

我們國內自主研發的一項針對全新靶點間皮素（MSLN）的臨床試驗已經正式開始招募患者了。

間皮素是細胞表面糖蛋白，在多種腫瘤中高表達，如惡性胸膜間皮瘤、胰腺癌、卵巢癌及部分肺癌，而在正常的胸膜、腹膜以及心包膜表面低表達，因此可以作為理想的靶標，臨床前研究表明針對間皮素的CAR-T細胞具有潛在抗腫瘤作用。目前這項臨床試驗在國內知名的癌癥中心進行。

主要入組標準（部分）：

1.年齡為18-70歲；

2.細胞學或病理學證實為晚期上皮性卵巢癌（包括輸卵管癌和原發性腹膜癌）的女性；

3.影像學檢查表明至少有一個可測量病灶。

除此之外，CAR-T在實體瘤的特異性靶點，增殖、細胞因子釋放等方面已經有了明顯改進，國內和國際上還有幾百項CAR-T臨床研究正在嘗試將CAR-T用于實體瘤的治療，晚期實體腫瘤患者迎來暖春！除了CLAUDIN18.2等,研究人員發現的可用于實體瘤的靶點還有以下幾種：

Claudin18.2，用于胃癌，胰腺癌等。

間皮素（mesothelin），用于治療間皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌；

CEA，用于治療肺癌、結腸癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌；

MUC-1，用于治療肝癌、肺癌、胰腺癌、結腸癌、胃癌;

GPC3，用于治療肝癌;

EGFＲvII，用于治療神經膠質瘤、頭頸部腫瘤；

B7-H3，用于治療尤文肉瘤、橫紋肌肉瘤、腎母細胞瘤、神經母細胞瘤和髓母細胞瘤以及特別難以治療的腦干腫瘤（DIPG）；

PSMA，用于前列腺癌等。

國內的患者如何接受CAR-T療法？

CAR-T療法目前無論是國內還是國外，價格都屬于“天價”，很少有家庭能承受，并且目前獲批的適應癥均為血液系統腫瘤，大部分實體瘤患者仍在苦苦等待！

好消息是，目前國內的CAR-T療法正在招募各類實體瘤和血液腫瘤患者，這意味著，大家有機會免費接受這種全球前瞻療法的治療。如想了解詳情的病友可以致電全球腫瘤醫生網醫學部進行評估。

中國CAR-T細胞崛起!為國內患者帶來新希望！

在細胞療法出現之前,包括晚期胃腺癌、胰腺癌在內的實體瘤通常是采用手術、放化療進行治療,其中胃腺癌的發生率占胃惡性腫瘤的95%,胰腺癌更是常見腫瘤中惡性程度最高的腫瘤,中位生存期和5年生存率都遠遠低于其他腫瘤,號稱“癌中之王”。

但是大部分患者術后會出現局部復發或轉移,另外,這類惡性腫瘤對放化療的敏感性也不高。所以基于目前的標準療法,治療效果并不理想,而且預后極差。免疫療法的出現，將給更多的晚期患者帶來長期生存的希望和奇跡。

我們堅信，在完善的細胞免疫監管制度出臺后，國家將放開細胞免疫治療的大門造福更多的癌癥患者，我們國家的細胞免疫療法也會大步登上國際舞臺！

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