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    愛硒健康網丨癌癥腫瘤治療助手

    周偉平教授:肝癌研究要敢于做“頭對頭”對比

    2020年全球肝癌年新發病例90.6萬例,其中我國病例占45%;全球肝癌年死亡病例83.1萬例,我國死亡病例高達47%1。而且,相比歐美肝癌患者,我國肝癌患者在發病原因、流行病學特征、分子生物學行為和臨床表現及治療策略方面有很大不同,因此,在診斷治療方面需結合國情,堅持“中國特色”,不能完全照搬照抄歐美方案

    肝癌分期對于預后的評估和合理治療方案的選擇具有重要意義。在全球范圍內,由歐美肝癌治療界于1999年制定的巴塞羅那臨床肝癌分期系統(BCLC)應用最為廣泛。

    BCLC肝癌分期及治療路徑2

    根據BCLC分期,伴有肝內血管侵犯或肝外轉移的患者屬于C期,一線治療手段以肝癌靶向治療藥物侖伐替尼(商品名:樂衛瑪)和索拉非尼(商品名:多吉美)為主3

    然而,我國77%的肝細胞癌(HCC)患者伴有乙型肝炎病毒感染,在歐美國家僅有10%-23%4;而且,我國64%的原發性HCC患者在初診時已屬于BCLC-B和C期,并多伴有肝內血管侵犯或肝外轉移。這類患者接受系統治療藥物的療效有限,生存獲益仍不盡人意。

    2017年由我國衛計委(衛健委前身)發布的《原發性肝癌診療規范(2017年版)》,根據中國具體國情及臨床實踐積累,依據患者的全身狀況、肝功能情況、肝外轉移、血管侵犯、腫瘤數目、腫瘤大小等特征將肝癌進行分期(CNLC分期),同時基于不同分期列出不同的治療方法選擇,其中適當擴大了肝癌手術切除的適應證。

    2019年衛健委修訂并更新形成《原發性肝癌診療規范(2019年版)》推薦手術切除用于Ia-IIIa期HCC,包括了歐美指南僅推薦TACE治療的BCLC B期,以及僅推薦系統治療的伴有血管侵犯的BCLC C期的HCC患者5

    中國肝癌臨床分期(CNLC分期)及治療路線圖5

    改寫歐美指南需要高級別循證醫學證據

    中國肝癌臨床分期(CNLC分期)及對治療路線圖的制訂和推薦已越來越多地開始根據針對中國患者開展的臨床研究所獲得的高級別循證醫學證據。

    早在2014年,國際權威期刊《肝病學雜志》(Journal of Hepatology)刊登了第二軍醫大學東方肝膽外科醫院(現海軍軍醫大學第三附屬醫院)周偉平教授團隊開展的為期5年的隨機對照臨床研究結果。

    該結果首次證明,對于超米蘭標準6的中期多發性肝癌患者,應用肝切除術治療能提高生存率,效果顯著優于介入治療7。該研究結果顛覆了歐洲肝臟研究學會(EASL)推薦的BCLC指南,即中期肝癌患者最佳的治療方案是介入–這一共識自1999年以來基本未變。

    然而,歐美HCC指南并沒有因為這個研究結果而改變對于超米蘭標準BCLC B期HCC的治療推薦意見。

    周偉平教授在近期的一個采訪中指出,這是因為當時的研究僅限于單中心,樣本量也不夠大,所以歐美同道認為研究結果還不足以改寫他們的指南。但是即使如此,該研究結果為歐美治療界還是帶來不小的震動,其對臨床診療的意義也在四年后(2018年)的歐洲肝臟研究學會(EASL)和歐洲癌癥研究治療組織(EORTC)聯合頒布的2018版《EASL臨床實踐指南:肝細胞癌管理》中得到體現。

    該指南雖然仍推薦BCLC分期,但也同時強調,在每個分期都有一部分患者不能滿足治療分配的所有標準,這些患者可以選擇同一分期或下一分期最適合的治療方式。周偉平教授認為,這體現了EASL指南遵循循證醫學證據原則而表現出的與時俱進。

    周偉平教授指出,BCLC分期完全是基于循證醫學證據,所以,只要有高級別循證醫學證據,比如全球多中心、大樣本的III期對照臨床研究結果證明中期多發性肝癌使用單一的手術切除比TACE帶來更優的生存獲益,那就一定能改變歐美指南。

    “但是在當前的時代,開展這類研究的概率可能很低了,因為隨著HCC系統治療在近三年的發展突飛猛進,肝癌治療已步入一個多學科綜合治療時代,中晚期HCC治療“單打獨斗”的時代已成歷史”, 周偉平教授坦言,“在這個乾坤大挪移的時代,我們需要與時俱進,而且可能不得不“革新”我們幾年前的研究結論,但同時也為中國臨床科學家在全世界范圍內創建一個全新的HCC治療格局帶來前所未有的機會。”

    系統治療革新HCC治療理念

    2018年9月在國內獲批一線治療不可切除HCC的樂衛瑪侖伐替尼,以及其與PD-1免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗(商品名“可瑞達”)的聯合治療方案(“可樂”組合)的研究(KEYNOTE-524)結果顯示,“可樂”組合方案的客觀緩解率(ORR,mRECIST標準)達到了46%8

    相比索拉非尼時代3%的ORR,46%的ORR是一個質的飛躍;這也讓肝膽外科大夫看到了進一步降低中晚期肝癌術后復發率,以及提升不可切除HCC轉化率的希望。

    2020年ASCO發布KEYNOTE-524更新數據,ORR 46% (mRECIST per IIR)8

    周偉平教授指出,隨著樂衛瑪侖伐替尼和免疫治療藥物廣泛應用于肝癌治療,以及很多III期臨床研究結果的公布,藥物治療在中晚期肝癌治療領域的作用也愈發凸顯,系統治療與手術切除及經導管動脈化療栓塞術(TACE)等局部治療手段的聯合也正在推動不可切除中晚期HCC治療飛躍式發展,這勢必將讓國內和國外HCC的治療理念發生根本性改變。

    “我們以往強調的可能是手術療效更優,但這僅是對比單一的手術和單一的介入,而現在我們更加強調了聯合;聯合就是局部治療和系統治療的聯合,系統治療本身也包括靶向藥物和免疫治療的聯合,因此,我們更加強調綜合性治療在肝癌治療全程管理中的作用,我覺得這是一個關鍵性的改變”,

     周偉平教授提出,“雖然,我們曾經提出針對超出米蘭標準的可切除的多發性肝癌,手術切除效果比TACE的效果要好,但是,如果TACE聯合了侖伐替尼以及免疫治療以后,這個結論是否會有所改變呢?”

    對于中晚期肝癌,術后復發率高是一個臨床痛點。“比如,伴門靜脈癌栓病人術后復發率很高,根據我們醫院自己的統計,一年的復發率就達到60%”,據周偉平教授透露,“這類病人接受非手術治療,也就是TACE聯合放療帶來的三年生存率要優于手術治療。”

    周偉平教授介紹,在其團隊當前的臨床實踐中,對于可手術或不可手術的中晚期肝癌,采用免疫聯合侖伐替尼,并配合TACE、肝動脈灌注化療(HAIC)或放療等局部治療手段已是主流治療策略。

    “但是,如果要改變臨床實踐,改寫國內和國外指南,那開展前瞻性的III期臨床研究則必不可少。”據周偉平教授介紹,由其團隊牽頭并聯合國內20多個中心開展的,旨在“頭對頭”對比單純手術和綜合治療手段一線治療伴有門靜脈癌栓晚期肝癌的全國多中心III期臨床研究已在計劃之中。

    “期待在不久的將來,我們能就哪種方案可帶來更優的總生存(OS)獲益給出高級別循證醫學證據,這是中國專家可以為推動全球HCC治療發展所做出的貢獻之一”, 周偉平教授認為

    肝癌研究要敢于“頭對頭”對比

    近日,由中山大學腫瘤防治中心聯合國內4家中心開展的“頭對頭”對比FOLFOX-HAIC與TACE用于不可切除的大HCC一線治療的III期臨床研究成果在線發表于全球頂級腫瘤期刊Journal of Clinical Oncology9。該研究結果證實了FOLFOX-HAIC與TACE相比,顯著提高了沒有大血管侵襲或肝外擴散的不可切除的大肝癌(最大直徑≥7cm)成人患者患者的OS。

    周偉平教授透露,即將發布的2021版《原發性肝癌診療規范》將推薦HAIC用于CNLC IIb期HCC。但是,該研究結果能否改寫歐美指南中對于中期肝癌,比如以TACE主導的BCLC B期 HCC的治療推薦意見?

    周偉平教授認為,這可能還有待開展覆蓋更多中心 – 而且最好是有全球范圍內的臨床研究,但是不可否認,開展這類從臨床治療需求出發的“頭對頭”對比研究是值得鼓勵的。

    周偉平教授指出,當前國內中晚期肝癌治療的臨床研究遍地開花,但也存在不少問題。比如,由企業牽頭開展的晚期肝癌系統治療藥物的臨床研究多以索拉非尼作為對照組;雖然我國的HCC權威指南仍然推薦索拉非尼作為晚期肝癌一線治療,但在臨床實踐中,索拉非尼已基本退出歷史舞臺,因為其療效有限;

    而侖伐替尼或者HAIC等局部治療手段一線治療晚期HCC的療效則已獲得高級別循證醫學證據的“背書”,應更合適作為“頭對頭”研究的對照組。“而當前的這種研究設計會造成資源浪費,而且,研究結果也無法真正回答具有重大意義的臨床問題。”

    另外,當前已有多個侖伐替尼仿制藥獲批上市,但都無需與原研藥做“頭對頭\”對比,因此無從判斷其臨床療效如何。

    “我國肝癌患者多伴隨乙肝病毒感染,而核苷類乙肝抗病毒治療藥物可以顯著降低肝癌術后復發率,提高生存率達15%,且能減輕肝組織炎癥,改善肝纖維化,降低終末期肝病死亡率”,周偉平教授介紹“但是在臨床應用中我們卻發現,并非所有具有生物等效性并通過一致性評價的藥物都具有臨床等效性”。

    2021年3月正式實施的新版國家醫保報銷目錄已納入樂衛瑪侖伐替尼。“進入醫保后的侖伐替尼具有更優的患者可及性,使該藥物成為中晚期肝癌綜合治療的一個重要組成部分”,周偉平教授強調,“對于中晚期肝癌的臨床實踐,療效意味著患者的生命。

    而對于臨床研究,無論是前瞻性還是回顧性,無論是隨機對照研究還是真實世界研究, 則意味著中國產的循證醫學證據是否能在世界舞臺上站住腳,并令人信服。”


    專家簡介

    周偉平教授

    男,主任醫師,教授,博士生導師,技術三級。1959年9月生,1992年8月于第二軍醫大學獲得肝膽外科學博士學位,現任東方肝膽外科醫院肝外三科主任。研究課題8項,包括科技重大專項在內基金7000余萬元。

    獨立完成肝切除術超5000例,在國內率先開展肝靜脈阻斷切肝,復雜肝腫瘤切除等高難度手術1000余例。建立國內規模最大,資料完整的肝臟腫瘤樣本庫。第一或通訊作者發表論文100余篇,SCI收錄60篇,最高IF=35.2,參編專著16部。國家發明專利1項。

    獲得國家科技進步二等獎1項(1995年,排名第4)。軍隊醫療成果一等獎1項(1998年,排名第2)。上海市醫療成果二等獎1項(2005年,排名第1)。

    軍隊醫療成果二等獎1項(2008,排名第1;2011,排名第3),中華醫學科技獎三等獎(2011,排名第2),國家科技進步獎創新團隊(2012),國家科技進步獎二等獎(2014,排名第4),教育部科技進步獎一等獎(2013,排名第2),中國產學研合作創新成果獎(2014,排名第2)。

    獲上海市第七屆“銀蛇獎”稱號,獲總后優秀中青年專家,上海市醫學領軍人才,上海市領軍人才,享受國務院特殊津貼。獲總后育才獎銀獎、金獎。

    目前擔任6種雜志的編委或特約編委。現任中國腹腔鏡肝切除發展與推廣專家委員會副主任委員,中國醫師協會肝臟外科專業委員會常務委員,中國醫師協會MDT專業委員會委員,全軍肝膽外科專業委員會常務委員,中國醫藥生物技術協會生物樣本庫分會常務委員,中華醫學會外科分會肝臟外科學組委員等職。

    參考文獻:

    [1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660

    [2]Alejandro Forner, María Reig, Jordi Bruix; Hepatocellular carcinoma,Lancet 2018; 391: 1301–14 2018; http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(18)30010-2

    [3]Augusto Villanueva, Hepatocellular Carcinoma, N Engl J Med 2019;380:1450-62. DOI: 10.1056/NEJMra1713263

    [4]Joong-Won Park et al., Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: the BRIDGE Study, Liver International 2015, DOI:10.1111/liv.12818

    [5]中華人民共和國國家衛生健康委員會醫政醫管局.原發性肝癌診療規范(2019年版)[J].腫瘤綜合治療電子雜志,2020,6(2):55-85

    [6]米蘭標準:指單個腫瘤直徑≤5 cm;多發腫瘤少于3個, 最大直徑≤3 cm

    [7]Yin L,Li H,Li AJ,et al. Partial hepatectomy vs. transcatheter arterial chemoembolization for resectable multiple hepatocellular carcinoma beyond Milan Criteria:a RCT[J]. J Hepatol,2014,61(1):82-8.

    [8]Andrew X. Zhu et al. A phase Ib study of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC).2020 ASCO. Abstract 4519

    [9]Li QJ, He MK, Chen HW, Fang WQ, Zhou YM, Xu L, Wei W, Zhang YJ, Guo Y, Guo RP, Chen MS, Shi M. Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin Versus Transarterial Chemoembolization for Large Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 2021 Oct 14: JCO2100608. doi: 10.1200/JCO.21.00608. PMID: 34648352.

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