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近年來，靶向治療在非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療中取得了巨大成功。間質-上皮細胞轉化因子（MET）被認為是繼表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）之后又一重要的NSCLC分子治療靶點。MET基因如何發揮致癌作用？MET抑制劑在MET通路異常NSCLC患者中的療效如何？本文帶你一探究竟。
MET基因位于人類7號染色體長臂（7q21-31）。由MET基因編碼的蛋白為c-MET，c-MET是一種具有自主磷酸化的跨膜受體。c-MET通路正常表達促進組織分化和修復，異常表達促進腫瘤細胞增殖和轉移。c-MET通路的異常激活主要包括三種類型：MET外顯子14跳躍突變、MET擴增和MET蛋白過表達[1]。
MET通路異常激活的分子機制十分復雜，以MET14外顯子跳躍突變為例：MET14外顯子編碼區段的JM結構域包含Y1003和c-Cbl E3泛素連接酶結合位點。當MET14外顯子或其側翼內含子的位點突變或缺失時可影響剪接序列，從而使前mRNA在剪接過程中發生MET14外顯子跳躍，導致Y1003和c-Cbl的結合位點缺失使受體的泛素化降低，從而導致MET蛋白降解，MET信號持續激活，最終導致腫瘤的發生發展（圖1）[1,2]。
MET基因最初是在1984年，在化學誘導的人骨肉瘤細胞系中作為與易位啟動子區（TPR）基因的致癌融合的一部分被發現[3]，與此同時，還在小鼠血漿中發現了肝細胞生長因子(HGF)，并發現HGF能刺激肝細胞的有絲分裂[4]。
幾年后，人們又發現一種被稱為“散點因子”（SF）的分子，該分子可使上皮細胞在成纖維細胞條件下散點。直到1991年，科學家在HGF和SF中發現了共同的編碼基因，并發現HGF和SF對受體起相似的作用，因此，HGF和SF被認為是同一種蛋白質[4]。
1994年，從正常小鼠腎臟、肝臟和腦組織中分離出的cDNA中發現另一種剪接變體，稱為MET14外顯子跳躍突變[3]。1996年，Natali等人發現MET在幾種癌癥中過表達，并與預后不良相關。一年后，在乳頭狀腎癌中發現MET基因的酪氨酸激酶突變[4]。
2001年，科學家發現MET在Y1003上自磷酸化后發生泛素化，導致c-Cbl E3泛素連接酶募集。MET的泛素化導致內化和降解，這似乎是MET的重要負調控因子。在HGF缺失的情況下，MET通過半胱氨酸蛋白酶裂解促進細胞凋亡。同年，發現MET抑制會阻礙肝臟、腎臟和皮膚的再生，而加入HGF可以增強這些組織的再生[4]。
直到2005年，MET突變作為體細胞突變的結果首次在人類非小細胞肺癌組織中被報道。2006年，Kong-Beltran等人闡明了MET突變在非小細胞肺癌中引發致癌活性的分子機制[3]。
此后，多種MET異常，如MET基因擴增、點突變、基因融合、14號外顯子跳躍突變或蛋白過表達，在多種類型的癌中被報道[2]。其中，在約6%的NSCLC患者中發現MET突變[4]。
目前，針對MET擴增及MET突變這兩種MET通路異常的治療探索已經取得進展[4]。
既往，免疫治療MET突變的NSCLC的中位無進展生存期（PFS）約為1-2個月[5]；化療治療MET突變的NSCLC的中位總生存期（OS）也僅為半年左右[6]，對于MET突變發生比例更高的肺肉瘤樣癌（PSC），化療療效更為有限。MET酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的出現，為伴MET突變的PSC和其他類型NSCLC患者帶來新生，并在中國人群中展示出有臨床意義的療效[2]。
MET基因擴增是NSCLC中EGFR-TKIs耐藥的潛在機制[7]，對于EGFR-TKIs耐藥后出現MET擴增的患者，研究發現，或可采用EGFR-TKI聯合MET-TKI的治療策略[4]。除此之外也有研究發現，MEK抑制劑治療MET擴增患者也存在一定的臨床獲益，并且臨床前研究顯示，MEK抑制劑聯合MET抑制劑治療MET擴增的NSCLC細胞系療效顯著，但仍有待進一步研究[4]。
由于基因擴增、第二位點突變、旁路激活以及病理類型轉變等情況的存在，靶向治療不可避免的一大問題就是耐藥。MET-TKI分為I型和II型，I型TKI結合在ATP位點，與MET主鏈中的氨基酸殘基形成氫鍵。
體外研究表明，MET活化域，尤其是與I型抑制劑相互作用的活化環發生突變是I型抑制劑產生獲得性耐藥的主要原因。這些突變主要包括MET 14外顯子Y1230突變和MET 19外顯子D1228突變，可以直接或間接地減弱I型抑制劑與MET活化環之間的結合[2]。
由于作用機制的不同，II型抑制劑或許可以逆轉由Y1230等突變引起的I型抑制劑耐藥。II型TKI一般為多靶點酪氨酸激酶抑制劑，不僅占據ATP結合位點，還能通過管家基因突變進人非活性DFG-out構象形成的疏水口袋，對產生二次突變的MET仍具有抑制作用，或可克服I型MET抑制劑的耐藥[2]。
在精準醫學的時代，隨著對腫瘤驅動因素和耐藥機制的研究深入，相信在不久的將來，MET突變NSCLC的治療將不斷取得新進展，MET突變的NSCLC患者將會獲得更好的療效和長期的生存！
[1]Huang C, Zou Q, Liu H et al. Management of Non-small Cell Lung Cancer Patients with MET Exon 14 Skipping Mutations[J]. Curr Treat Options Oncol. 2020 Apr 18;21(4)33.
[2]尹利梅,盧鈾. MET 14外顯子跳躍突變在非小細胞肺癌中的研究進展[J]. 中國肺癌雜志.2018;7(21):553-559.
[3]Fujino T, Suda K, Mitsudomi T.Lung Cancer with MET exon 14 Skipping Mutation Genetic Feature, Current Treatments, and Future Challenges[J]. Lung Cancer (Auckl). 2021 May 20;1235-50.
[4]Malik R, Mambetsariev I, Fricke J,et al. MET receptor in oncology From biomarker to therapeutic target[J]. Adv Cancer Res. 2020;147259-301.
[5]J K Sabari, G C Leonardi, C A Shu et al. PD-L1 expression, tumor mutational burden, and response to immunotherapy in patients with MET exon 14 altered lung cancers[J]. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(10)2085-2091.
[6]Chien-Hung Gow, Min-Shu Hsieh, Shang-Gin Wu, et al.A comprehensive analysis of clinical outcomes in lung cancer patients harboring a MET exon 14 skipping mutation compared to other driver mutations in an East Asian population[J]. Lung Cancer. 2017 Jan;103:82-89.
[7]. 俞曉晴,徐艷珺,范云. c-MET通路和抑制劑在非小細胞肺癌中的研究進展[J]. 中國肺癌雜志,2017,04:287-292.
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