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索凡替尼聯合特瑞普利單抗新輔助治療策略，或可為局部晚期甲狀腺癌患者帶來手術治療機會。
甲狀腺癌是頭頸部最為常見的惡性腫瘤。2020年全球新發甲狀腺癌患者達586,202人，因甲狀腺癌死亡人數達48,646人，發病率成明顯上升趨勢[1]。大部分甲狀腺癌患者預后良好，經手術和后續碘131治療后可長期生存。
但對于部分初診時已屬局部晚期的甲狀腺癌患者，因喪失手術機會或無法徹底切除，從而嚴重影響患者預后。無法手術完整手術切除成為甲狀腺癌患者死亡的主要原因之一。
近年來，新輔助治療作為一種應用于手術治療前，力圖使患者腫瘤降期，從而達到保留器官及R0切除，已被廣泛運用于多種惡性腫瘤治療。在甲狀腺癌領域，新輔助治療能否也為局部晚期無法手術的甲狀腺癌患者帶來獲益，引起了專家學者的關注。醫學界特邀復旦大學腫瘤研究所嵇慶海教授、陳嘉瑩教授為我們解析甲狀腺癌新輔助治療的探索與發展。
能否手術切除——決定局部晚期甲狀腺癌患者預后的“關鍵”
甲狀腺癌是最常見的內分泌腫瘤，近年來發病率也呈現逐年上升趨勢。在甲狀腺癌的主要病例分型中，分化型甲狀腺癌（DTC）最常見，占所有新發甲狀腺癌患者的95%以上[2]。而患者預后的好壞則很大程度上取決于腫瘤進展的情況，以及能夠實現完整的手術切除。
嵇慶海教授表示：“傳統上我們認為甲狀腺癌對比于其他惡性腫瘤，預后相對較好，患者經過系統治療有機會獲得長期生存。但這種“良好”的預后必須有賴于手術的完整切除。對于患者而言能否進行手術并在術中徹底的切除腫瘤，是決定預后最為關鍵的因素。”
嵇慶海教授講道，臨床中很多甲狀腺癌患者，在其獲得診斷時已屬局部晚期，無法徹底手術或已經喪失手術機會。根據美國癌癥聯合會（AJCC）第八版分期標準，通常將局部晚期甲狀腺癌定義為腫瘤明顯侵犯周圍重要結構，如喉返神經、氣管、食管、喉、頸部大血管、上縱隔或廣泛皮膚肌肉等。
這類患者由于腫瘤毗鄰重要神經、血管，隨著腫瘤進展可能出現進行性呼吸困難、吞咽困難。如發生腫瘤破潰，出血等情況引起的窒息甚至成為局部晚期甲狀腺癌患者死亡的重要原因。局部晚期患者的治療也最為棘手，無法手術成為局部晚期甲狀腺癌患者生存的最大威脅。
“基于手術在甲狀腺癌治療中扮演的重要角色，對于局部晚期甲狀腺癌患者，我們能否使其重獲手術機會。成為患者從根本上改善預后，獲得長生存的關鍵。”嵇慶海教授講道：“近年來，隨著分子靶向技術及免疫治療手段的跨越式發展，很多惡性腫瘤患者獲益于此，實現了生存時間與生存質量的根本改善。
而對于甲狀腺癌這樣一種傳統放化療不敏感的惡性腫瘤，能否依托靶向及免疫治療手段實現局部晚期患者的轉化治療，成為我們最想深入研究的領域。”
而近年來，偶有個例報道似乎證實了，局部晚期甲狀腺癌患者的新輔助治療策略的可行性。陳嘉瑩教授表示，在這些病案報道中能夠看到，一些局部晚期無法手術的甲狀腺癌患者，在經歷了3-9個月不等的靶向藥物新輔助治療之后，患者獲得了明顯的腫瘤退縮并最終成功進行手術。
“基于這些病例報道中新輔助治療優秀的縮瘤效果，以及靶向、免疫治療藥物協同增效的模式，讓我們想到是否可以選擇一種靶向+免疫聯合新輔助治療策略，運用于局部晚期甲狀腺癌患者，使他們重獲手術機會從而改善預后。”
陳嘉瑩教授表示，“基于這種設想，我們選擇了我國自主研發的小分子酪氨酸酶抑制劑（TKI）索凡替尼與特瑞普利單抗聯合，開展了針對局部晚期手術困難的分化型甲狀腺癌患者新輔助治療臨床研究[3]，旨在觀察和評價索凡替尼聯合特瑞普利單抗對局部晚期甲狀腺癌患者的有效性和安全性。”
在研究設計上，設定年齡大于21歲，且病理組織學確診的局部晚期的分化型甲狀腺癌，括甲狀腺乳頭狀癌、濾泡性癌患者能夠入組接受新輔助治療。入組患者給予索凡替尼250mg口服qd聯合特瑞普利單抗240mg靜脈滴注1次/周治療。自治療開始后每2個周期進行一次影像學檢查以評估療效，直至可以手術、疾病進展、主動撤回知情、毒性不可耐受或研究者認為須退出研究。
研究的主要終點為客觀緩解率（ORR），次要研究終點為R0/1切除率、疾病控制率（DCR）、至緩解時間（TTR）、無進展生存時間（PFS）、總生存時間（OS）、不良事件等。
圖1 局部晚期手術困難分化型甲狀腺癌患者新輔助治療研究設計
關于患者入組標準，陳嘉瑩教授表示：“我們對入組接受新輔助治療的患者進行了嚴格限定。要求患者必須是病理組織學確診的局部晚期的分化型甲狀腺癌。同時，我們也對局部晚期進行了準確的定義，包括不可手術切除、預估手術困難無法R0/R1切除的或AJCC定義的T4期甲狀腺癌。”成功入組患者在完成基線評估后，給予索凡替尼+特瑞普利單抗新輔助治療并進行影像學療效評估，直至患者可以進行手術治療、疾病進展或藥物毒性不可耐受出組。
嵇慶海教授表示：“嚴格準確的定義入組人群，合理制定研究實施方案，是臨床研究最終獲得有效結果，并為疾病診療提供真實可靠依據的前提。同時，嚴格的入組標準，也可以成為未來指導局部晚期甲狀腺癌患者接受新輔助治療的依據”目前已有多位患者入組進行治療，部分患者在治療過程中取得良好腫瘤控制并已進入手術治療階段。
（以下病例僅系相關研究者在臨床研究過程中的病例簡述，供醫療專業人士科學交流和參考。個體病例通常具有差異性，具體治療方案及用藥應當結合個體情況并嚴格遵循醫囑。）
病例1
甲狀腺癌術后短期進展，索凡替尼+特瑞普利單抗帶來R0切除機會
基本情況：患者男性，69歲，因“甲狀腺癌術后1年余”為進一步治療入院
診療經過：2018年11月30日患者于外院行甲狀腺癌切除術，術后病理提示：右葉甲狀腺乳頭狀癌；腫瘤侵犯周圍肌內組織。免疫組化：P53(+)，Ki-67約60%，CgA(-)，SYN(-)，PgP(+++)，ToPoII陰性。
術后喉鏡檢查提示右側聲帶麻痹。
2019年1月與4月均因“手術切口感染”行“膿腫切開引流”及“頸部感染病灶清創探查+瘺修補術”術后病理：見右側氣管旁纖維結締組織內見浸潤甲狀腺乳頭狀癌組織。
2020年4月30日患者再因“甲狀腺右葉占位”行“雙側殘余甲狀腺切除術”。術后病理提示甲狀腺右葉見甲狀腺乳頭狀癌組織。
2020年7月11日首次行口服I-131治療。提示右頸占位治療后復查頸部及胸部CT提示：右側頸部見占位性病變，病變與氣管分界不清，氣管受壓左偏變窄。雙側頜下及頸深部多發淋巴結影。
入組情況：診斷：甲狀腺乳頭狀癌，腫瘤分期：T4N1M0，IVA期，腫瘤侵犯氣管、食管等重要結構，無法R0/R1切除入組。
入組治療：2021年5月21日新輔助治療前頸部CT檢查：腫瘤位于右側氣管旁，長徑為15.6mm，腫瘤明顯侵犯食管。
2021年5月25日及6月17日兩次給予索凡替尼250mg口服+特瑞普利單抗240mg靜滴治療。2021年7月5日因免疫性相關肝炎暫停用藥。
療效評估：2021年7月5日新輔助用藥后首次評估，復查頸部CT提示：腫瘤較治療相仿，最長徑13.8mm。療效評估SD。
圖3 2021年7月5日新輔助治療后首次評估CT結果
2021年8月24日新輔助用藥后二次評估，復查頸部CT，腫瘤較前縮小，最長徑11.1mm與食管間出現明顯間隙，食管侵犯情況有所減輕，療效評估SD。
圖4 2021年8月24日新輔助治療后二次評估CT結果
手術治療：新輔助治療后，患者于2021年9月1日行右氣管旁腫瘤根治術，術中完整切除右側氣管旁腫瘤，術中見腫瘤侵犯食管情況較新輔助治療前明顯減輕，切除食管肌層，保留黏膜層。（R0切除）
病例2
初診局部晚期甲狀腺癌，索凡替尼+特瑞普利單抗帶來R0切除機會
基本情況：患者女性，76歲，因“發現頸部腫塊2月”為進一步治療入院
診療經過：2021年6月29日患者行頸部腫塊穿刺，并送我院行病例會診提示：甲狀腺乳頭狀癌。免疫組化：PAX8（+），TTF-1（+），P40（-），PD-L1 22C3（TPS<1%）。
2021年06月28日頸部CT檢查提示：左鎖骨上腫塊，與左側甲狀腺分界不清，雙側甲狀腺多發結節。
2021年06月29日超聲檢查提示：左側下頸部及左鎖骨上實質結節，惡性可能。
2021年7月13日（PET-CE）檢查提示：甲狀腺兩葉多發結節，未見FDG代謝增高。左側鎖骨上淋巴結轉移。
入組情況：診斷：甲狀腺乳頭狀癌，腫瘤分期：T4N1M0，IVA期，腫瘤侵犯頸總動脈，無法手術入組。
入組治療：2021年6月25日新輔助治療前頸部CT檢查提示：左側頸部淋巴結橫徑達6.1cm，侵犯左頸總動脈。
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圖5 2021年6月25日頸部CT檢查
2021年7月27日給予患者索凡替尼250mg口服治療。
2021年8月18日、9月8日、9月27日分別三次給予患者索凡替尼250mg口服+特瑞普利單抗240mg靜滴治療。
療效評估：2021年9月2日新輔助用藥后首次評估，復查頸部CT提示：縮瘤效果明顯，腫瘤橫徑降低至3.75mm，腫瘤與頸總動脈分離。療效評估PR。
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圖6 2021年9月2日新輔助治療后首次評估CT結果
2021年10月11日新輔助用藥后首次評估，復查頸部CT提示：縮瘤效果明顯，療效評估PR。
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圖7 2021年10月11日新輔助治療后二次評估CT結果
手術治療：新輔助治療后，患者于2021年11月03日行左甲腺葉+右側甲狀腺癌改良根治術，術中完整切除全甲及右頸腫大淋巴結，完整保留頸總動脈。達到R0切除。
上述兩位患者雖然腫瘤診斷及治療經過有所差異，但均因腫瘤進展侵犯食管、頸動脈等重要組織結構無法實現R0切術而入組接受新輔助治療。在完成基線影像學檢查評估后，我們都給予患者者索凡替尼250mg口服+特瑞普利單抗240mg靜滴方案治療。
雖然第一位患者因免疫性肝炎提前暫停用藥，但在新輔助治療后療效評估中，均能看到索凡替尼+特瑞普利單抗明顯的縮瘤效果。使得上述患者最終獲得手術機會并實現R0切除，這對于局部晚期甲狀腺癌患者意義重大。
陳嘉瑩教授強調：“目前，甲狀腺癌依托的AJCC分期方式，其定義的T4期患者能否手術仍存在爭議。在臨床中，根據實際情況腫瘤侵犯食道，喉返神經，頸部重要大血管，縱膈等重要組織，通過前期詳盡的準備和謹慎的手術操作，依然可以實現R0切除，而新輔助治療因其縮瘤效果，可使得手術難度降低。
同時，依托其腫瘤退縮的效果，術中我們可以盡量完整的保留患者器官，降低重要組織結構損傷可能，從而減少手術對患者生活質量的影響。這對于R0切除后生存期普遍較長的甲狀腺癌患者可謂意義非凡。”
AJCC分期標準下的T4期甲狀腺癌——新輔助帶來新希望
“局部晚期的甲狀腺癌患者，一旦無法進行手術治療，我們束手無策。”在談到甲狀腺癌患者應用新輔助治療的原因時，嵇慶海教授表示：“我們很清楚，對于甲狀腺癌患者來說，手術至關重要。在保證安全的前提下，盡可能完成R0切除，就能夠顯延長生存期。
即使僅能達到R1切除，通過后續I-131治療或局部外放射，仍能獲得良好的局部控制率。而一旦喪失手術機會，不論是放療還是化療都無法達到令人滿意的治療效果。與此同時，目前已有II期臨床研究證實，索凡替尼對于晚期甲狀腺癌有一定療效，同時表現出較好的縮瘤效果。我們認為如果將用藥窗口遷移至局部晚期患者手術之前，為局部晚期無法手術的甲狀腺癌患者贏得手術機會，或可改變目前局部晚期患者的治療局面。”
而對于如何確定新輔助治療的獲益人群，嵇慶海教授表示，甲狀腺癌與其他頭頸部腫瘤有所差異。頭頸部鱗癌的新輔助治療人群判定，主要依賴于腫瘤分期。而對于甲狀腺癌的AJCC分期方案，很難在這其中判斷新輔助治療的獲益人群。
目前，隨著手術治療技術和設備的更新，不少基于AJCC定義的T4期甲狀腺癌患者已經可以實現完整手術切除。同時，依托新輔助治療良好的縮瘤效果，除增加患者手術機會外，對于保留手術患者器官功能，提高患者生存質量，具有重要意義。
嵇慶海教授強調，為此次新輔助治療臨床研究制定的入組標準，希望能夠成為將來甲狀腺癌患者新輔助治療的適應人群篩選標準。從而實現基于臨床研究數據支撐，指導臨床實踐為更多甲狀腺癌患者帶來福音。
最后，關于甲狀腺癌新輔助治療的展望與期待。嵇慶海教授表示，新輔助治療的意義除了影響臨床局部晚期患者的治療外，未來我們還希望能夠進一步在轉化研究中探索腫瘤異質性的產生機制，包括如何提前預測腫瘤對靶向和免疫治療的療效等，為甲狀腺髓樣癌、未分化癌等預后較差，疾病負擔較重的甲狀腺癌患者帶來手術機會，配合靶向及免疫治療，實現患者生存獲益。
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[1] World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. 32-Thyroid-fact-sheet. Available at
[2] 中國醫師協會外科醫師分會、甲狀腺外科醫師委員會. 分化型甲狀腺癌術后管理中國專家共識（2020版）[J]. 中國實用外科雜志.2020.40(9):1021-1028.
[3] Toripalimab Combined With Surufatinib for Locally Advanced Thyroid Cancer: a Phase II Study.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04524884?term=surufatinib&cntry=CN&draw=3&rank=12
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