金研獎：華西醫院盧鈾教授 CRISPR 基因編輯技術

來源：腫瘤資訊

第二屆金研獎-2021年度中國臨床腫瘤十大原創研究評選已于12月12日正式啟動！

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2020年以來，疫情對我們正常工作和生活的影響一直在持續，但中國腫瘤醫生在國際上的學術/科研影響力卻“欣欣向榮”——在ASCO、ESMO、WCLC、ASH等國際會議上不斷傳出中國好聲音，在The Lancet Oncology、JCO等國際高影響力的專業期刊上中國醫者亦筆耕不輟，成果頻出。

為了表彰他們的優秀成果和突出貢獻，十大原創研究評選于2020年正式更名為金研獎，在第二屆金研獎即將開啟之際，良醫匯將同大家一起回顧首屆金研獎獲獎者，致敬中國原創研究者！

研究簡介

CRISPR 基因編輯技術自興起以來，曾被認為是凌駕于人類倫理之上的科技界“禁忌”，也一次次做出突破，讓不可能成為可能。

2016 年，四川大學華西醫院腫瘤中心胸部腫瘤科主任盧鈾教授團隊使用 CRISPR 技術編輯非小細胞肺癌患者 T 細胞 PD-1 基因的首個人類 I 期臨床試驗開始。

當地時間 2020 年 4 月 27 日，盧鈾團隊在《自然》雜志發表了題為 Safety and feasibility of CRISPR-edited T cells in patients with refractory non-small-cell lung cancer（利用 CRISPR 技術編輯非小細胞肺癌患者 T 細胞的安全性和可行性）的論文，公布了這一先創性臨床試驗的結果（ClinicalTrials.gov NCT02793856）。

盧鈾

教授，博士生導師，科主任

四川大學華西醫院胸部腫瘤科
國家食品藥品監督管理總局藥物審評咨詢專家委員會委員
中國人類遺傳資源管理評審專家委員會委員
CSCO非小細胞肺癌專家委員會副主任委員
CSCO腫瘤支持與康復治療專家委員會副主任委員
中華醫學會放射腫瘤治療學分會委員免疫放療學組副組長
American Society of Gene & Cell Therapy（ASGCT）委員
四川省衛健委首席專家
四川省腫瘤學會理事長兼四川省腫瘤防治聯盟主席
四川省醫師協會腫瘤醫師專科委員會會長
四川省醫學會第七屆放射腫瘤專委會主任委員
中國《原發性肺癌診療規范》、《CSCO肺癌指南》、NCCN-亞洲NSCLC診治共識、CFDA藥審中心《晚期NSCLC臨床試驗終點技術指導原則》、中國《放射治療疼痛全程管理指南》編寫專家。
國家科技部“十一.五”、“十二.五”和“十三.五”科技重大專項人類重大疾病課題或子課題負責人，多項國家自然科學基金課題負責人。在the Lancet Oncol, J Clin Oncol, IROBP, Radiother & Oncol, Mol Ther, J Immuol等期刊發表SCI論文80多篇。主編專著3部、主譯1部。the Lancet, J Clin Oncol, IROBP, Clin Cancer Res 等雜志特邀審稿人

在談癌色變的年代，安全可行的新療法出現，無疑令人興奮。

CRISPR 基因編輯技術自興起以來，曾被認為是凌駕于人類倫理之上的科技界“禁忌”，也一次次做出突破，讓不可能成為可能。

2016 年，四川大學華西醫院腫瘤中心胸部腫瘤科主任盧鈾教授團隊使用 CRISPR 技術編輯非小細胞肺癌患者 T 細胞 PD-1 基因的首個人類 I 期臨床試驗開始。

如今，這一先創性臨床試驗的結果（ClinicalTrials.gov NCT02793856）終于公布。當地時間 2020 年 4 月 27 日，盧鈾團隊在《自然》雜志發表了題為 Safety and feasibility of CRISPR-edited T cells in patients with refractory non-small-cell lung cancer（利用 CRISPR 技術編輯非小細胞肺癌患者 T 細胞的安全性和可行性）的論文。

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“這是令人興奮的一步”

我們與癌細胞之間的斗爭，本質上是一場“攻防戰”，而沖在前線的便是人體免疫器官和組織中的 T 淋巴細胞（T 細胞）。

理論上，癌細胞入侵之時，人體“巡邏兵”T 細胞能夠發揮免疫功能，抵御疾病感染。但實際上，消滅狡猾的癌細胞絕非易事。

或許，利用某種先進技術提高 T 細胞的戰斗力，就能打贏這場仗？

順著這個思路，CAR-T 免疫療法（嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法）便問世了。2010 年，世界“CAR-T 之父”、權威癌癥免疫專家 Carl H. June 開始了 CAR-T 治療的臨床研究；2011 年，Carl H. June 團隊更是利用這項技術從死神手中救回急性白血病復發的小女孩，這位世界首例 CAR-T 臨床病人至今健康地生活著。

癌癥竟能被治愈，那么利用基因編輯技術是否也能做到呢？

也許大家還記得，2018 年 11 月 26 日，第二屆國際人類基因組編輯峰會召開的前一天，南方科技大學生物系副教授賀建奎宣布，一對基因編輯嬰兒已于 2018 年 11 月健康誕生。

當時，這一事件掀起了科學研究倫理的滔天巨浪，100 多名科學家更是發表聯合聲明表示堅決反對與譴責。最終，賀建奎等人也被依法追究刑事責任。

實際上，在賀建奎的嘗試之前，和基因編輯相關的倫理學爭論就沒停過。

雷鋒網了解到，擅長肺癌、食管癌等胸部腫瘤的精確立體放療、放化綜合治療以及生物靶向治療的盧鈾教授嘗試將基因編輯技術運用到非小細胞肺癌的治療當中，這和此前我國科學家改造人類胚胎基因組的做法一相比較，可以說是比較“保守”了，但僅僅是審核也用了半年時間。

《自然》雜志當時對該試驗的報道

2016 年 7 月 6 日，盧鈾教授的這項臨床實驗獲得了醫院倫理審查委員會的批準。2016 年 8 月 26 日，這一劃時代的全球首個 CRISPR 人體試驗便正式開始。2016 年 10 月 28 日，盧鈾教授完成了世界首例基因編輯細胞人體注射。

全球首個人類 CRISPR 基因編輯臨床試驗即將開始之際，Carl H. June 曾這樣評價：

這是令人興奮的一步。

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用 CRISPR 技術編輯非小細胞

肺癌患者 T 細胞：安全、可行

盧鈾團隊發表的上述論文稱，利用 CRISPR 技術編輯免疫檢查點基因，可以提高 T 細胞療法的療效，但首要的任務是了解其安全性和可行性。因此，這一試驗的主要終點是安全性和可行性，次要終點是有效性。

這一試驗的思路大致是這樣的，從患者體內提取 T 細胞，通過電穿孔的方式，向離體 T 細胞共轉染 Cas9 質粒和 sgRNA 質粒，從而編輯 T 細胞的 PD-1 基因。

隨后，研究人員將基因編輯后的細胞進行擴增，重新注入到患者體內，于是這些細胞便可以進行體內循環，癌癥得以被治愈。

雷鋒網了解到，該試驗共招募了 22 例患者，其中 17 例患者基因編輯后的 T 細胞足夠進行回輸治療，最終 12 例患者能夠接受治療。

值得一提的是，安全性方面的考慮在臨床試驗過程中尤為重要，因此針對臨床研究相關的不良反應，有專門的分級標準，這可以更為科學地監測、評估受試者的相關不良反應，從而最大程度地降低臨床試驗的風險。

具體到這項實驗中，在接受基因編輯 T 細胞回輸治療后，所有與治療相關的不良事件均為 1/2 級。根據下圖可以看出，較常見的包括淋巴細胞減少癥、疲勞、白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥、發熱、關節痛等等。

另外雷鋒網了解到，在醫學上有個「無進展生存時間」（Progress Free Survival）的概念，即患者從接受治療開始，到觀察到疾病進展或發生任何原因造成的死亡的這段時間，通常被作為主要終點指標或次要終點指標進行考察，用以判斷藥物、療法的療效，可以說是一種臨床試驗中的重要衡量指標。

下圖是 11 例患者（12 例患者中有 1 位提前退出試驗）的中位無進展生存時間（Progress Free Survival）。

具體來講，中位無進展生存時間為 7.7 周（95％ 置信區間，6.9-8.5 周），中位總生存時間為 42.6 周（95％ 置信區間，10.3–74.9 周）。

同時， 研究團隊利用第二代 DNA 測序技術（Next-generation sequencing）對 DNA 分子進行快速測序分析得出，在 18 個候選位點中，脫靶事件的中位突變頻率僅為 0.05％（范圍為 0-0.25％）。

基于上述數據，該團隊得出結論：CRISPR-Cas9 基因編輯的 T 細胞的臨床應用通常安全、可行。

不過，研究團隊也明確表示，在未來的試驗中，使用改進的基因編輯方法，可以提升治療效果。

值得注意的是，雖然該團隊的臨床試驗是世界首個基因編輯人體實驗，但此前就有幾個研究團隊率先公布了各自試驗的結果：

• 2019 年 9 月，來自北京大學、解放軍總醫院第五醫學中心、首都醫科大學附屬北京佑安醫院的研究人員在《新英格蘭醫學雜志》在線發表論文，表示他們利用 CCR5 基因編輯對一例患艾滋病和急性淋巴細胞白血病的患者進行治療，效果良好；
• 2019 年 11 月，賓夕法尼亞大學發布新聞稱，該校艾布拉姆森癌癥中心 Edward Stadtmauer 團隊利用 CRISPR 技術編輯 T 細胞，治療癌癥安全性良好；
• 2020 年 2 月，Carl H. June 團隊在《科學》雜志在線發表論文表示，通過 CRISPR-Cas9 技術改造 T 細胞治療難治性癌癥患者，具有安全性和可行性。

相信經過科研人員的一番探索，未來基因編輯癌癥療法面向臨床終將實現，讓我們靜候佳音。

參考文獻

[1]https://www.nature.com/articles/s41591-020-0840-5

[2]https://www.nature.com/news/chinese-scientists-to-pioneer-first-human-crispr-trial-1.20302

[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/archive/NCT02793856

[4]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1817426

[5]https://mp.weixin.qq.com/s/sm05P_k_9QVvAGNM_nlDZg

[6]https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2019/november/results-first-us-trial-crispr-edited-immune-cells-cancer-patients-safety-of-approach

[7]https://science.sciencemag.org/content/367/6481/eaba7365

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