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新一代ADC藥物為晚期HER2陽性乳腺癌帶來新的治療希望。
乳腺癌是影響全球女性健康的“頭號殺手”，其中HER2陽性乳腺癌約占所有乳腺癌的15%-20%，其預后較差，且更易轉移。隨著抗HER2治療藥物的出現，HER2陽性乳腺癌的生存現狀得到了很大程度的改善。
尤其是新一代抗體藥物偶聯物（ADC）的出現，更是讓HER2陽性乳腺癌治療領域迎來了繼化療、單克隆抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）之后的新時代[1]。
溯本求源，解構DS-8201發揮強效抗腫瘤作用的療效基礎
DS-8201 (Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd）由人源化抗HER2免疫球蛋白G1單克隆抗體（曲妥珠單抗）與Deruxtecan（拓撲異構酶I抑制劑[DXd]）通過基于四肽的可裂解連接子偶聯而成。載藥DXd與伊立替康活性代謝產物SN-38相比，效力幾乎高出10倍，其半數最大抑制濃度僅為0.31μmol/L。同時，由于DXd是拓撲異構酶I抑制劑，與乳腺癌治療臨床常用化療藥物作用機制不同，可有效避免交叉耐藥。
DS-8201的連接子經過優化之后，疏水性大大降低，穩定性得到加強。基礎研究表明用藥21天后，DS-8201在人血漿中的載藥釋放率僅為2.1%，而T-DM1在用藥4天后的載藥釋放率為18.4%[2,3]。
并且DXd的半衰期較短（基于動物數據，在體循環中約為1.37小時[4]），有助于將DS-8201的脫靶毒性降至最低。此外，連接子被腫瘤細胞中高表達的溶酶體酶（例如組織蛋白酶B和L）特異性裂解，確保了DS-8201在體循環中的穩定性和有限的全身毒性[2]。
在I期劑量遞增和擴展研究中，游離DXd的血清濃度較低[5]，這也驗證了DS-8201在循環中的穩定性。DS-8201的藥物抗體比（DAR）達到理論高值8，高于目前批準的其他ADC藥物[2,3]，這使得DS-8201能夠將更多的載藥分子遞送至腫瘤細胞。
由于連接子可裂解和DXd的高膜滲透性，使得DS-8201不僅針對靶向腫瘤細胞具有細胞毒性，還能發揮強效旁觀者效應，針對臨近腫瘤細胞起到殺傷作用[2,3]。基于此，DS-8201可能有效治療異質性腫瘤，針對HER2低表達腫瘤細胞同樣有效。
聚焦前沿，梳理DS-8201乳腺癌領域最新研究進展
I期DS8201-A-J101研究、II期DESTINY-Breast01研究有力驗證了DS-8201針對HER2表達乳腺癌患者后線治療的突破性療效[5-7]。但是DS-8201的應用并不僅限于后線，在二線治療領域的表現更是令人稱贊。
先后在2021年ESMO和2021年SABCS大會上公布最新進展的DESTINY-Breast03研究，是DS-8201的首個隨機對照、III期臨床試驗，旨在頭對頭比較DS-8201與T-DM1在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2陽性不可切除和/或MBC患者中的療效和安全性(n=524,R=1:1)，研究納入PH經治人群61%，腦轉移人群22%，也是目前唯一納入大樣本PH雙靶經治人群的RCT。
ESMO公布的中期分析數據顯示[8]，DS-8201組盲態獨立中心審查委員會（BICR）評估的中位PFS尚未達到，而T-DM1組為6.8個月，PFS的風險比（HR）僅為0.28，P=7.8 x 10-22，這在既往乳腺癌臨床研究中史無前例。疾病進展和死亡風險降低72%。預估的12個月PFS率分別為75.8%和34.1%。研究者評估的mPFS具有相似的獲益（25.1個月vs 7.2個月，HR=0.27，P=6.5 x 10-24）。
總體而言，DS-8201顯示出了具有統計學意義和臨床意義的PFS改善。并且DS-8201的ORR高達79.7%，其中完全緩解率（CR）高達16.1%，相比T-DM1的 ORR僅為34.2%，CR僅為8.7%，同樣具有顯著優勢。計劃的期中分析顯示出較強的OS獲益趨勢。
DS-8201組估計的12個月的OS率為94.1%(95%CI 90.3%-96.4%)，T-DM1組為85.9%(95%CI 80.9%-89.7%)，HR=0.5546（95%CI 0.3587-0.8576；P=0.007172未超過預先規定的顯著性邊界）。
并且基于III期DESTINY-Breast03研究成果，ESMO MBC診療指南、第6屆晚期乳腺癌國際共識 (ABC6)、2022年V1版美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)乳腺癌指南均推薦DS-8201作為HER2陽性乳腺癌經紫杉類和曲妥珠單抗治療后進展的二線治療優選方案。
可謂乘勝追擊，僅僅時隔三個月，2021年SABCS公布了該研究的亞組數據[9]。
結果表明，在包括不同激素受體狀態、既往帕妥珠單抗經治與否、是否內臟轉移、既往治療線數如何、以及是否合并腦轉移的關鍵亞組中，DS-8201相比T-DM1在各亞組都展現出持續的療效獲益，PFS和ORR均與總人群相似。
值得一提的是，其中對于基線伴有腦轉移的患者，兩組的中位PFS 分別為15個月和3個月；確定的ORR 分別為 67.4% 和20.5%。并且DS-8201對比T-DM1的疾病進展率更低，兩組分別為48.8% vs 69.2%。研究還提示，DS-8201治療可以帶來潛在的顱內緩解和減輕中樞神經系統(CNS)疾病，DS-8201對比T-DM1的顱內完全緩解率分別為27.8%和2.8%，而顱內進展率DS-8201對比T-DM1分別為2.8% 和22.2%。
該亞組數據證實了DS-8201與顱內病灶緩解及中樞神經系統疾病減少相關，1/4患者顱內病灶完全緩解，并提示DS-8201作為大分子藥物針對穩定性腦轉移患者仍然具有顯著療效。此外，DS-8201總體安全性可管理可耐受，其中，亞洲(10.9%)與非亞洲人群(10.0%)在間質性肺病（ILD）/肺炎發生率之間沒有區別，未出現4級或5級ILD/肺炎事件。
其他還有一系列正在進行的III期臨床試驗，覆蓋了從晚期后線到一線再到早期HER2陽性乳腺癌，并且針對HER2低表達人群開展了積極探索。這些試驗結果有望進一步揭示DS-8201為乳腺癌患者帶來的良好獲益。
DS-8201在結構組成和作用機制方面都具有獨特屬性，能精準靶向腫瘤細胞，發揮強效抗腫瘤作用。DS-8201在II期DESTINY-Breast01臨床試驗中針對既往接受過多線治療的晚期HER2陽性乳腺癌患者顯示出前所未有的活性。
基于該臨床試驗結果，DS-8201在美國、日本和歐洲獲批用于治療晚期HER2陽性乳腺癌。而基于DESTINY-Breast03臨床試驗成果，ESMO、ABC6、NCCN均已推薦DS-8201作為HER2陽性乳腺癌的二線標準治療。并且FDA再次授予DS-8201突破性療法認定。
這些意味著DS-8201重新定義HER2陽性晚期乳腺癌的二線治療標準可謂大勢所趨。而正在進行的系列III期臨床研究中也將為DS-8201能夠更加廣泛地應用于臨床，提供大量的循證醫學支持。
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[9]Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) vs Trastuzumab Emtansine (T-DM1) in Patients (Pts) With HER2+ Metastatic Breast Cancer : Subgroup analyses from the Randomized Phase 3 DESTINY-Breast03 Study. 2021SABCS.GS3-01.
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