免疫藥物助力晚期結直腸癌患者一線治療獲益，國產PD-L1抑制劑帶來全新治療方案

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國產創新藥恩沃利單抗上市會正式召開，為MSI-H/dMMR 晚期實體瘤患者帶來獲益！

結直腸癌（CRC）是全球常見的高發惡性腫瘤之一，2020年世界衛生組織（WHO）最新統計數據顯示，我國CRC新發病例數超過55萬，位居我國所有惡性腫瘤第二位。CRC相較于黑色素瘤、腎癌、肺癌等腫瘤，疾病進展相對緩慢，其中部分MSI-H/dMMR的CRC患者更是免疫治療的優勢人群。

這類患者對免疫治療的敏感性較高，療效相對較好。此前，單藥免疫治療在國內已經取得了MSI-H/dMMR晚期結直腸癌的一線治療推薦，恩沃利單抗的獲批為晚期結直腸癌的治療帶來了又一“利器”。究竟免疫治療為晚期CRC患者帶來了哪些全新的治療手段？免疫治療未來又將如何發展？

精準治療大勢所趨，免疫治療成為晚期CRC患者一線治療方案

從2015年起，KEYNOTE-016研究率先發現PD-1單抗帕博利珠單抗能為MSI-H/dMMR型mCRC患者帶來顯著臨床效益開始，CRC的免疫治療開啟了新篇章。

《2021中國臨床腫瘤學會（CSCO）結直腸癌診療指南》中把MSI-H/dMMR晚期CRC患者單獨列出，無論是一線、二線還是三線治療均推薦免疫檢查點抑制劑治療，免疫治療地位進一步提升：

對于初始不可切除轉移性結直腸癌患者（部分T4b，M0的患者即使采用聯合臟器切除也無法達到根治的目的）的治療，新增注釋“基于KEYNOTE-177研究結果，MSI-H/dMMR的患者，在轉化治療或姑息性治療中可考慮使用PD-1單抗免疫治療”。

表1 MSI-H/dMMR患者姑息一線治療推薦

2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，臨床III期KEYNOTE-177研究的初步數據入選全體大會公布的重磅研究摘要（LBA），證實帕博利珠單抗一線治療MSI-H/dMMR的mCRC患者，可較標準化療顯著改善中位無進展生存期（mPFS 16.5個月 vs 8.2個月，HR=0.59，95%CI 0.45-0.79）^[1]，成為帕博利珠單抗于2020年6月在美國獲批該適應證的依據。

KEYNOTE-177研究奠定了免疫單藥治療在MSI-H/dMMR晚期CRC患者中的一線治療地位。將KEYNOTE-177、KEYNOTE-164和CheckMate-142三個研究的數據進行橫向對比，可以發現對于MSI-H/dMMR型mCRC患者，免疫治療比化療±靶向治療能獲得更好的臨床效益，同時雙免聯合治療比單免治療療效更優，部分患者甚至獲得治愈的機會。

填補MSI-H/dMMR結直腸癌后線治療空白，恩沃利單抗展現跨瘤種驚艷療效

無獨有偶，2021年11月24日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）通過優先審評審批程序批準了PD-L1抑制劑恩沃利單抗上市，用于不可切除或轉移性MSI-H/dMMR成人晚期實體瘤患者的治療，包括既往經過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現疾病進展的晚期CRC患者以及既往治療后出現疾病進展且無滿意替代治療方案的其他晚期實體瘤患者。

在恩沃利單抗關鍵性臨床II期研究^[2]中，恩沃利單抗單藥（150mg QW給藥）用于65例MSI-H/dMMR結直腸癌患者二線以上治療的客觀緩解率（ORR）為43.1%。12個月PFS率為43.7%（95%CI 31.2%～55.4%），12個月OS率為72.9%（95%CI 60.1%~82.2%）。

表2 恩沃利單抗治療中國MSI-H/dMMR實體瘤患者療效

恩沃利單抗不僅在晚期CRC患者中獲得了良好的療效，憑借其“籃式”試驗的設計，恩沃利單抗證實其在MSI-H/dMMR實體瘤中均具有不俗的治療價值。恩沃利單抗單藥（150mg QW給藥）用于103例MSI-H/dMMR患者二線以上治療的ORR為44.7%，中位無進展生存期（PFS）為11.1個月，1年總生存率為74.6%，療效與已獲批的PD-1抑制劑相當。這也表明恩沃利單抗在臨床上具有非凡的潛力。

國產免疫藥物駛入賽道，原研PD-L1抑制劑展現良好安全性

恩沃利單抗不僅療效可觀，作為PD-L1抑制劑，恩沃利單抗的安全性相對PD-1抑制劑、CTLA-4抑制劑等免疫治療藥物具備一定的優勢。

隨著對PD-1/PD-L1抑制劑的研發不斷深入，研究者發現，PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑在作用機制上存在一定差異。PD-1/PD-L1抑制劑雖然都是阻斷PD-1與PD-L1的結合，但PD-1抑制劑在阻斷PD-1與PD-L1結合的同時還會阻斷PD-1與PD-L2結合，導致免疫過度激活，出現間質性肺炎等副作用。

而PD-L1抑制劑因其通過抑制PD-L1位點來發揮作用，并不影響PD-1/PD-L2的結合，一定程度保留了免疫穩態，有助于預防自身免疫反應^[3]，免疫相關毒副反應會更低。此外，PD-L1抑制劑除了阻斷PD-L1與PD-1相互作用外，還可以阻斷PD-L1與B7.1結合，抑制樹突狀細胞生成T細胞活性，增強免疫應答。

因此，PD-L1抑制劑相比PD-1抑制劑的理論性優勢使其成為國內制藥企業研發的熱點之一。

表3 2021年CSCO免疫治療毒性管理指南

作為首個國產原研PD-L1抑制劑，恩沃利單抗在關鍵性II期臨床研究中也展現了良好的耐受性和安全性：3-4級藥物相關治療期間不良事件（TRAE）發生率為16%，無5級TRAE發生，無免疫性肺炎和結腸炎發生；恩沃利單抗采用獨特的皮下注射給藥方式，注射部位反應發生率為9%，且均為1-2級。

總體而言，近幾年國內免疫治療發展迅速，多個我國自主研發的免疫治療藥物獲批上市，為晚期CRC患者帶來更多選擇和獲益。隨著腫瘤免疫治療精準時代的到來，MSI-H/dMMR作為腫瘤免疫治療療效預測因子的作用日益凸顯，已成為臨床關注的一大熱點。

我們也期待恩沃利單抗能夠開展更多大樣本的臨床研究，在MSI-H/dMMR CRC患者的治療中陣線前移，推及到一線治療或者術前新輔助治療，造福更多的患者。