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醫學界傳媒攜手北京大學腫瘤醫院消化內科團隊，帶來免疫時代食管癌藥物治療的進展與選擇。
2021年12月18日，由醫學界傳媒攜手北京大學腫瘤醫院消化內科團隊帶來的“消傲江湖”——2021消化道腫瘤年度盤點拉開帷幕。本次會議由北京大學腫瘤醫院沈琳教授擔任大會主席，帶領團隊齊聚線上，共同回顧盤點了2021年度食管癌、胃癌、結直腸癌及新藥研發領域最新進展。醫學界整理本期食管癌診療年度盤點精彩內容，讓我們先睹為快。
2021食管癌診療年度盤點專場，在北京大學腫瘤醫院魯智豪教授主持下進行。首先由北京大學腫瘤醫院曹彥碩教授對2021年度食管癌領域最新進展進行精彩盤點。
多項III期臨床研究，確立免疫治療在食管癌中的療效優勢
曹彥碩教授表示：“近年來隨著免疫治療的興起與發展，食管癌已經全線進入免疫治療時代。而免疫治療在食管癌領域發揮作用也是從末線不斷向前線探索推進的過程。”
曹彥碩教授分享了免疫治療在食管癌領域逐步發展的歷程。她表示，2019年在美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO—GI）上，公布了KEYNOTE-181[1]的研究數據，與標準化療相比，帕博利珠單抗單藥二線治療PD-L1陽性晚期/轉移性食管癌或食管胃交界部腺癌患者，可以顯著延長患者的總生存期（OS）。
在后續的ESCORT研究[2]、ATTRACTION-03研究[3]以及今年ASCO年會上公布的RATIONALE-302[4]研究中都看到了類似的研究結果。自此，免疫治療成為食管鱗癌患者標準二線治療方案。《2021中國臨床腫瘤學會（CSCO）食管癌診療指南》中，也將免疫治療作為食管癌二線治療首選推薦方案。
基于在臨床研究中的優秀表現，免疫治療成為食管癌二線治療標準方案。而如何能將免疫治療帶來的治療優勢前移，進一步擴大免疫治療的獲益人群，成為近年來的重要研究方向。
隨著今年五項晚期食管癌一線藥物治療重磅研究數據公布，免疫治療也已經躋身食管癌一線治療領域。曹彥碩教授表示，今年公布數據的五個食管癌一線治療研究中，均可以看到免疫聯合化療對比單純化療，可以為食管癌一線治療患者帶來非常明確的生存獲益。
盡管在不同研究中所使用的治療藥物存在差異，中位總生存時間（mOS）和中位無進展生存時間（mPFS）也有所不同，但全部五項研究中，免疫聯合化療相較單純化療，均帶來了生存獲益。與此同時，客觀緩解率（ORR）也從單純化療組的27%-45%，增加到加入免疫治療后的45%-72.1%。免疫聯合化療運用于食管癌患者一線治療，無疑為患者帶來了巨大的生存獲益。
除對免疫治療藥物的研究探索外，曹彥碩教授還為我們介紹了一項由北京大學腫瘤醫院沈琳教授牽頭開展的，評估晚期食管癌患者早期開展營養與心理干預對預后影響的相關研究。結果顯示，盡早介入實施營養與心理干預的晚期食管癌患者，可以看到較為明顯的生存獲益。亞組分析顯示食管癌患者治療組，生存獲益更為明確。
免疫治療在食管癌“圍手術期”新輔助、輔助治療中的探索
曹彥碩教授表示，對于局部晚期可手術切除的食管癌患者，“圍手術期”藥物治療對改善生存至關重要。今年，免疫治療在新輔助及輔助治療階段也看到很多相關研究數據呈現，結果令人振奮。
圖3 免疫治療用于可切除食管癌新輔助治療相關研究匯總
曹彥碩教授講道，除上述兩項研究，還有很多關于食管癌新輔助治療策略的探索。不論是同步放化療+免疫或是化療+免疫的新輔助治療策略，研究結果都值得期待。在未來，新輔助治療策略的研究與探索將成為熱點。
對于那些已進行新輔助同步放化療+R0切除后，未達到pCR的患者如何進行術后輔助治療，學界一直沒有標準的治療方案。今年4月發表于《新英格蘭醫學雜志》的CheckMate-577研究[7]為該類型患者的輔助治療帶來了全新的思考。
研究結論顯示，在術后給予上述患者納武利尤單抗輔助治療后，相較于安慰劑組，患者無病生存時間（DFS）、無轉移生存時間（DMFS）、PFS均取得了較為明顯的改善，復發或死亡風險降低33%。
基于上述研究中免疫治療表現出的優秀療效與安全性，《2021 CSCO食管癌診療指南》已將免疫治療納入食管癌輔助治療。期待更多相關研究數據的公布，為食管癌患者輔助治療提供更多選擇。
曹彥碩教授精彩盤點結束后，北京大學腫瘤醫院魯智豪教授、鄭州大學第一附屬醫院王峰教授、中國醫學科學院腫瘤醫院劉文揚教授就免疫治療時代，食管癌治療策略的選擇與探索展開了熱烈的討論。
魯智豪教授表示，今年食管癌診療領域最令人興奮的進展，莫過于五大食管癌一線治療臨床研究獲得突破，將食管癌帶入全線免疫治療時代。而食管癌臨床診療仍有諸多問題存在爭議，亟待解決。
王峰教授表示，KEYNOTE-590研究[8]和CHECKMATE-648研究[9]中，對照組化療方案均選擇了順鉑+5-FU（FP）方案，患者整體ORR率尚不足30%。而在ESCORT-1研究、ORIENT-15研究、JUPITER-06研究中，所選擇的紫杉醇+順鉑（TP）方案， ORR率達到45%。盡管并非頭對頭臨床研究，但仍能看出FP方案與TP方案巨大的有效性差異。
有相關研究證實，在食管癌患者的同步放化療中，選擇不同化療方案聯合放療，患者療效差異不明顯。而在化療聯合免疫后，不同的化療方案，帶來的療效差異巨大。
王峰教授講道，這可能與免疫聯合化療后，機制協同效應相關。同時，也反映出不同的化療方案對于免疫治療的協同作用也有所差異。TP方案聯合免疫較FP方案聯合免疫的治療策略，體現出明顯的療效優勢，也為化療方案選擇提供了依據。
劉文揚教授表示，對采取根治性同步放化療的食管癌患者而言，PF方案與TP方案的選擇問題由來已久。目前，我國已有多項研究證實在同步放化療中，不同化療方案的選擇對療效影響并不明顯。建議只需根據患者情況及藥物毒性特征進行選擇。但在化療聯合免疫策略中，化療方案則需要參考相關臨床研究謹慎選擇。
在未來，PD-L1或其他的生物標記物，還能否被用來甄別免疫治療中獲益的優勢人群？
王峰教授表示，在今年晚期食管癌一線藥物治療的五大臨床研究中，PD-L1仍是甄別免疫獲益人群的可靠標志物。在KEYNOTE-590研究和CHECKMATE-648研究中，PD-L1表達陽性的患者死亡風險降低更為明顯。而PD-L1表達陰性患者亞組，死亡風險降低并不明顯，該類患者均無法從聯合治療中獲益。
在我國專家主導進行的ESCORT-1研究、ORIENT-15研究、JUPITER-06研究中，采用免疫聯合化療策略后，似乎PD-L1表達情況對最終患者獲益影響較小。究其原因，可能是由于我國患者普遍采用的TP、FP化療方案較西方國家相關研究中的化療方案療效更強，導致整體人群獲益更高。
此外，東西方人種差異導致食管鱗癌患者對免疫治療的反應不同，療效也存在差異。因此，PD-L1表達的檢測依舊很有必要，是目前最好的療效預測指標。但仍需考慮人種及化療方案不同帶來的相關影響，結合患者臨床特征及其他相關標志物，才能更加準確的甄別免疫治療獲益人群。
劉文揚教授講道，在食管鱗癌治療領域，生物標志物的探索非常重要。生物標志物還需要與食管癌相關臨床特征相結合。同時，受制于食管癌活檢取樣組織較小，因此PD-L1表達結果的代表性仍較局限。未來，探索更具代表性的生物標志物是重要的研究趨勢。
對于前線治療已經使用免疫或免疫聯合方案，并出現了耐藥或疾病進展后，應當如何進行治療藥物選擇？
“關于免疫治療耐藥，自免疫治療運用于食管癌治療之初就引發大家的思考和關注。畢竟，腫瘤耐藥后的治療選擇非常困難。”王峰教授表示：“我們看到免疫單藥在食管癌二線治療中作用有限。根據目前的小樣本研究，我想未來‘聯合’是一個重要的方向。”
王峰教授表示，對于一線免疫耐藥后的二線治療選擇，以及免疫治療跨線應用的問題。目前認為免疫治療跨線應用很有必要，但在治療組合上免疫治療需要“換伙伴”或者“加幫手”，探索更多聯合方案。免疫聯合抗血管藥物、靶向藥物、免疫治療以及局部放療都可能成為未來解決繼發性耐藥的重要策略。
劉文揚教授表示，放療科醫生治療的一線耐藥食管癌患者，大都接受了較長時間的內科治療。食管癌原發病灶嚴重影響了患者的生活質量，吞咽功能障礙也將直接影響了患者的營養攝入。因而，對于原發灶局部進展，放療可以達到縮瘤緩解癥狀，改善患者營養狀況的目的。目前多項研究正在進行，試圖了解放療如何與免疫治療機制協同，相互促進更好發揮抗腫瘤效果。
局部晚期食管癌患者輔助及新輔助治療的最佳策略是什么？如何排兵布陣？
王峰教授表示，食管癌在新輔助領域引入免疫治療后，學界爭論的焦點主要集中于聯合治療策略是否仍需加入放療。根據今年食管癌新輔助治療相關研究數據，放療+化療+免疫新輔助治療，患者術后pCR率達到55%以上。化療+免疫進行新輔助治療，患者術后pCR率也能達到40%以上。加入放療僅提升約10%的pCR率。
考慮到放療+化療+免疫對患者帶來的嚴重不良反應，同時化療+免疫新輔助治療不僅帶來了較高的pCR率，而且手術難度也不會因免疫治療引入而增加。化療+免疫可能成為食管癌新輔助治療的“新寵”。
同時，新輔助治療周期也是討論的熱點。王峰教授講道，大量研究顯示，pCR率與患者生存時間正相關。但為達到較高的pCR率，長時間免疫治療可能會導致免疫相關不良反應的發生。因此，治療周期的確定至關重要，尚需相關臨床研究進一步探索。
未來，隨著各類臨床輔助評價手段的發展，如果能夠在術前準確預測患者能否達到pCR，部分患者可以隨訪觀察甚至避免手術，值得期待。免疫治療加入后，新輔助治療得到了更好的腫瘤退縮效果，期待能夠進一步提高手術R0切除率，同時更多的不可切除食管癌患者也有望通過新輔助治療轉化為可手術患者，改善預后。
劉文揚教授表示，局部晚期食管癌患者的治療沒有最好，只有更好。最初，依靠化療進行新輔助治療，患者的pCR率僅5%，與同步放化療的效果無法比擬。而新輔助領域引入免疫治療后，僅依靠化療+免疫，pCR率就達到40%以上，與同步放化療非常接近。
我國幅員遼闊，不同地區食管癌患者接受治療差別較大。希望免疫治療能夠進一步豐富腫瘤治療的“工具箱”，使得每位患者均能夠選擇最好的治療方案。
結束了精彩的討論，王峰教授和劉文揚教授對食管癌領域未來發展做了簡短的預測。王峰教授表示：“近年來食管癌患者圍手術期治療的選擇愈發豐富，不論是新輔助治療或是輔助治療，醫生都有了更多的選擇。未來隨著相關研究的深入，選擇愈發豐富，我們不僅能使患者活的更長，還要讓他們活的更好。”
劉文揚教授表示：“伴隨著近年來腫瘤診療領域的迅猛發展，未來在食管癌治療領域，我想不論是圍手術期，還是一線、二線治療都將全面開花，期待更多更好的治療藥物惠及患者。”
最后，魯智豪教授表示，2021年度對于食管癌診療領域是不平凡的一年。伴隨著相關臨床研究取得突破，食管癌全面進入免疫治療時代。未來，隨著藥物選擇和治療手段的增加，多樣性、精準化、個體化綜合治療方案必將為患者帶來更大的幫助。
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