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新一代ADC藥物化身有力治療“武器”，針對多種惡性腫瘤療效顯著。
抗體藥物偶聯物（ADC）是一類由高活性載藥和抗體通過連接子偶聯而成的新型抗腫瘤復合物，能將細胞毒藥物精準遞送至腫瘤細胞，相比傳統化療和單克隆抗體，有效擴大了治療窗。ADC藥物最早在血液腫瘤領域興起，并且已經取得了較多治療突破。
近年來，ADC藥物在實體瘤治療領域的發展同樣風生水起，諸如T-DM1、Enfortumab Vedotin、Sacituzumab Govitecan、DS-8201（Trastuzumab Deruxtecan）等藥物均已獲批上市，還有很多藥物處于在研階段。
其中，由第一三共基于其DXd-ADC平臺研發的兩款新一代ADC藥物DS-8201和DS-1062（Datopotamab Deruxtecan），分別靶向HER2和滋養層細胞表面抗原2（Trop-2），在包括乳腺癌、肺癌、胃癌等實體瘤領域的治療進展都走在ADC藥物競爭賽道的較前列，目前DS-8201已經獲得乳腺癌和胃癌領域的適應證，并已被國際指南列為標準治療推薦，其獨特屬性和重磅研究進展一直是領域關注的重點方向。
本文特對DS-8201和DS-1062的相關機制以及在不同實體瘤中的研究進展進行梳理，以饗讀者。
DS-8201靶向HER2，突破性進展為乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌、結直腸癌患者帶來生存希望
DS-8201是一種HER2靶向ADC藥物，HER2受體在腫瘤細胞的生長、增殖等過程中起到了關鍵作用。約15%-20%的乳腺癌存在HER2擴增和過表達，并且約15%-20%的晚期胃癌和胃食管交界癌（GC/GEJ）、約4%的非小細胞肺癌（NSCLC）、約2%-5%的結直腸癌（CRC）、5%-20%的膽道腫瘤以及高達60%的涎腺導管癌（SDC）中也報告了HER2擴增和過表達[1]。
DS-8201由曲妥珠單抗和載藥拓撲異構酶I抑制劑DXd通過可裂解的四肽連接子偶聯而成。DS-8201還保留了曲妥珠單抗的活性，能阻斷HER2信號傳導，并發揮抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）作用。
不僅如此，DS-8201與HER2受體結合后，經內化進入腫瘤細胞，并在溶酶體特異性蛋白酶的作用下，裂解連接子釋放出DXd，通過抑制拓撲異構酶I，引起DNA損傷，發揮細胞毒殺傷作用。
同時，DXd具有較好的膜穿透性，所以還可以滲透至臨近腫瘤細胞發揮強效旁觀者效應。基于此，DS-8201針對多種HER2陽性或者低表達腫瘤細胞都具有顯著活性[1]。
基于I期研究DS8201-A-J101的陽性結果[2,3]，開展了II期DESTINY-Breast01試驗（NCT03248492），在既往接受過≥2種抗HER2藥物（包括T-DM1）治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者中評估了DS-8201的活性[4]。
中位隨訪11.0個月（數據截止日期：2019年8月）后，確認的ORR為60.9%，確認的DCR為97.3%。中位PFS為16.4個月。盡管未達到中位OS，但估計的6個月的OS率為93.9%，12個月的OS率為86.2%。基于此，2019年12月20日，FDA加速批準DS-8201用于治療既往在轉移性背景下接受過≥2種基于抗HER2方案的不可切除或轉移性HER2陽性乳腺癌患者[5]。
2020年SABCS會議披露的數據顯示[6]，截止到2020年6月8日，中位隨訪時間為20.5個月，20.1%的患者仍在接受治療，確認的ORR高達61.4%，中位緩解持續時間（DOR）長達20.8個月，DCR高達97.3%，更新的中位PFS長達19.4個月。安全性數據與既往報道一致。2021年ESMO大會再次更新了該研究數據[7]，ORR為62%（95%CI 54.5%-69.0%），中位OS長達29.1個月（95% CI 24.6-36.1）。
DESTINY-Breast03研究[8]作為DS-8201的首個隨機對照、III期臨床試驗，旨在評估DS-8201對比T-DM1用于既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類治療的HER2陽性晚期乳腺癌的療效與安全性，研究入組了61%帕妥珠單抗經治和22%腦轉移患者，ESMO大會和NEJM同時公布該研究成果，數據顯示，截止2021年5月數據分析時，DS-8201組中位隨訪16個月，T-DM1組中位隨訪15個月，基于主要終點盲態獨立中心審查委員會（BICR）評估的PFS，DS-8201組仍未達到，而T-DM1的中位PFS僅為6.8個月，DS-8201相比T-DM1，降低患者疾病進展和死亡風險達72%[HR=0.2840, 95% CI 0.2165-0.3727，P=7.8×10-22。
次要終點研究者評估的PFS，DS-8201組和T-DM1組分別為：25.1個月和7.2個月（HR=0.27，95% CI 0.20-0.35，P=6.5×10-24）。總體而言，DS-8201顯示出了具有統計學意義和臨床意義的PFS改善。DS-8201組12個月的OS率為94.1%，T-DM1組則為85.9%，相對死亡風險下降44% （HR=0.56，0.36-0.86；P=0.007172）。
由于隨訪時間短，OS的事件數太少，兩組之間的P值未達到預設值，但DS-8201具有明顯的OS獲益趨勢。另外，DS-8201組ORR高達79.7%，以高達兩倍之多的優勢超越了T-DM1組的34.2%，優勢十分明顯。基于這項研究，ESMO晚期乳腺癌診療指南、第6屆晚期乳腺癌國際共識（ABC6）、2022年V2版NCCN乳腺癌指南均推薦DS-8201作為HER2陽性乳腺癌晚期二線治療優選方案。
剛剛過去的2021年SABCS大會公布了該研究的亞組數據[9]。結果表明，在基線合并腦轉移患者中（n=82），DS-8201組的中位PFS為15.0個月（95%CI 12.5-22.2），T-DM1組為3.0個月（95%CI 2.8-5.8）（HR=0.25；95%CI 0.31-0.45），DS-8201和T-DM1的ORR分別為67.4%和20.5%。
數據截止時，在基線合并腦轉移患者中，DS-8201組中48.8%的患者（21/43）發生疾病進展，T-DM1組則高達69.2%（27/39）。并且，安全性和耐受性均較好。研究沒有出現4級或5級ILD/肺炎事件，且亞洲（10.9%）與非亞洲人群（10.0%）在ILD/肺炎發生率之間沒有區別。
I期研究DS8201-A-J101初步證實了DS-8201治療HER2陽性GC/GEJ患者的抗腫瘤活性[10]。隨機II期試驗DESTINY-Gastric01在既往至少接受過2種治療（包括曲妥珠單抗）后疾病進展的HER2陽性晚期胃或胃食管交界處腺癌患者中評估了DS-8201與化療的療效與安全性（NCT03329690）[11]。患者以2:1的比例隨機接受DS-8201 6.4 mg/kg每3周一次（n=125）或醫生選擇的化療（n=62；55例接受伊立替康，7例接受紫杉醇）。
2020年ASCO大會公布的更新結果顯示（數據截止日期：2019年11月8日）[12]：DS-8201組與化療組確認的ORR分別為42.9%和12.5%，DCR分別為85.7%和62.5%；中位DOR分別為11.3和3.9個月；中位PFS分別為5.6和3.5個月。且DS-8201能顯著延長中位OS（12.5 vs.8.4），12個月的OS率高達52.1%，化療組僅為28.9%。
基于此，2021年1月15日，FDA批準DS-8201用于既往接受過基于曲妥珠單抗治療方案的局部晚期或轉移性HER2陽性GC/GEJ成人患者。
此外，研究者在兩個HER2低表達胃癌探索性隊列中評價了DS-8201的療效，包括IHC 2 +/ISH-（隊列1，n=20）或IHC 1 +（隊列2，n=24）患者[13]。在隊列1中，確認的ORR為26.3%，確認的DCR為89.5%。中位PFS為4.4個月，中位OS為7.8個月，12個月OS率為40.0%。隊列2中確認的ORR為9.5%，確認的DCR為71.4%。中位PFS為2.8個月，中位OS為8.5個月，12個月OS率為25.7%。
II期籃子試驗（NCT02675829）曾證實T-DM1在ERBB2擴增或突變的肺癌患者中具有臨床活性。并且已在肺腫瘤小鼠模型中證實DS-8201的療效優于T-DM1。DESTINY-Lung01試驗是一項正在進行的DS-8201治療HER2過表達或HER2激活突變的非鱗狀NSCLC患者的II期研究（NCT03505710）。
該試驗的初步數據表明，在HER2突變患者中具有較高的ORR和持久緩解（n=42）[14]。中位隨訪8.0個月（數據截止日期：2019年11月25日）后，中位治療持續時間為7.75個月。確認的ORR為61.9%，未達到中位DOR，DCR為90.5%。估計的中位PFS長達14.0個月（95%CI 6.4-14.0）。
基于此，FDA授予DS-8201突破性藥物資格，用于鉑類藥物治療中或治療后出現病情進展的HER2陽性轉移性NSCLC患者。
一項DS-8201治療既往接受≥2種全身治療方案后進展的HER2表達轉移性CRC患者的II期研究（DESTINY-CRC01，NCT03384940）中，根據HER2表達水平將患者細分為3個隊列（A：HER2 IHC 3 + 或IHC 2+/ISH +；B：IHC 2 +/ISH-；C：IHC 1+）。初步數據顯示，DS-8201在78例經多線治療的HER2陽性CRC患者隊列中具有顯著活性（隊列A，n=53；隊列B，n=7；隊列C，n=18）[15]。
數據截止日期（2019年8月9日），中位治療持續時間為3.5個月（95%CI 2.1-4.3）。隊列A中確認的ORR為45.3%（95%CI 31.6-59.6%）；未達到中位DOR（95%CI 4.2個月-NE）。DCR為83.0%（95%CI 70.2-91.9%）；中位PFS為6.9個月（95%CI 4.1-NE）；未達到中位OS。在隊列B或C中未觀察到緩解。
DS-1062靶向Trop-2，突破性進展為三陰性乳腺癌、非小細胞肺癌患者帶來生存希望
Trop-2是一種跨膜糖蛋白，在包括乳腺癌、NSCLC等多種實體瘤中高表達。三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中惡性程度最高的一種類型，Trop-2能在高達95%的三陰性乳腺癌（TNBC）中高表達，在轉移性TNBC（mTNBC）中的表達也高達88%[16]。在NSCLC中，高達64%的腺癌和高達75%的鱗狀細胞癌中也能觀察到Trop-2表達。Trop-2與腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲性有關，其過表達提示不良預后[17]。
DS-1062是一種新型的Trop-2靶向ADC，由重組人源化抗Trop-2 IgG1單克隆抗體Datopotamab、拓撲異構酶Ⅰ抑制劑（DXd）和可裂解的四肽連接子構成。Dato-DXd能特異性與Trop-2結合，經內化后進入腫瘤細胞，在細胞內轉運至溶酶體并釋放DXd，從而誘導腫瘤細胞DNA損傷和凋亡。
Dato-DXd在幾種表達Trop-2的異種移植物腫瘤模型（包括NSCLC）中均顯示出強大的抗腫瘤活性，并且安全性可接受。提示DS-1062可能是表達Trop-2腫瘤患者極具臨床價值的治療選擇[18]。
TROPION-PanTumor01臨床試驗旨在評估DS-1062在標準治療難治或治療后復發或無標準治療可用的晚期實體瘤（包括TNBC和NSCLC）患者中的安全性、耐受性和初步有效性。2021年ESMO乳腺癌大會公布了該研究mTNBC隊列的成果[19]。
截至2021年1月8日，24例患者接受≥1劑量的DS-1062治療[6mg/kg，n=22；8 mg/kg，n=2（在6mg/kg劑量選擇前處理）]，其中18（75%）例仍然服用標準治療，6（25%）例因疾病進展（PD）停藥。71%的患者接受≥3個既往治療方案。既往治療為紫杉類藥物（83%）、鉑為基礎的標準治療（50%）、免疫治療（33%）和SG（8%）。
在21例接受DS-1062 [6mg/kg（n=19）或8mg/kg（n=2）]治療的可評估患者中，通過BICR評估的ORR高達43%。DCR高達95%。2021年SABCS更新了該研究隊列結果[20]，BICR評估的ORR為34%，而基線時病灶可評估且未經基于拓撲異構酶I抑制劑的ADC藥物治療的患者的ORR高達52%。
上述研究隊列中，在159例接受不同劑量DS-1062的晚期或轉移性NSCLC患者中觀察到的ORR為21%-25%。在可評價的3種DS-1062用藥劑量下，觀察到的DCR為67%-80%，中位PFS為4.3個月-8.2個月。2020年ESMO公布的亞組分析表明，在34例驅動基因異常的NSCLC患者中，ORR高達35%。中位隨訪13.4個月時，中位DOR為9.5個月。
即使在接受奧希替尼治療后，EGFR外顯子19缺失和L858R突變患者對DS-1062仍有治療反應[17]。并且，2021年世界肺癌大會（WCLC）[21]公布了推薦劑量6mg/kg組的ORR高達28%，中位DOR長達10.5個月，40%的患者疾病穩定。
圖1. DS-8201和DS-1062正在進行的III期臨床試驗
DS-8201和DS-1062同屬于采用DXd-ADC平臺技術的新型ADC藥物，具有強效的抗腫瘤活性，系列II/III研究進展正在不斷驗證其針對多種晚期實體瘤的良好療效。在人類與惡性腫瘤不斷抗爭的征程中，DS-8201和DS-1062為代表的ADC藥物將化身攻克癌癥的有力治療“武器”，為晚期實體瘤患者創造更多生存希望。
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