砥礪深耕，陸元志教授梳理Biomarker指導下的乳腺癌治療策略與進展

陸元志 教授

• 暨南大學附屬第一醫院

• 博士 臨床病理/腫瘤學博士生導師

• 病理科主任、腫瘤診療研究中心副主任

• 美國俄亥俄州立大學博士后、高級研究員（2007-2014）

• 廣東省“揚帆計劃”引進緊缺拔尖人才、“嶺南名醫”

• 中國抗癌協會第七屆腫瘤標志專業委員會委員

• 中國抗癌協會腫瘤標志專業委員會腫瘤多學科診斷（MDD）協作組組長

• 中國抗癌協會腫瘤標志專業委員會ctDNA技術專家委員會委常委

• 中國抗癌協會腫瘤標志專業委員會臨床轉化研究專家委員會委常委

• 中國醫學會病理分會分子病理學組委員

• 中國抗癌協會腫瘤病理專業委員會乳腺腫瘤病理學組委員

• 廣東省精準醫學應用學會分子病理分會副主任委員

• 廣東省精準醫學應用學會免疫治療分會常委

乳腺癌診療中常用的Biomarkers

乳腺癌是高度異質性的腫瘤，具有形態與分子亞型多樣化的特點。目前臨床上，乳腺癌主要標志物為雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（HER2）、表皮生長因子受體（EGFR）、雄激素受體（AR）、P53。此外，國內外多個指南中提及的標志物及檢測方法主要包括：

• ER+乳腺癌：Oncotype、Mammaprint、PAM50；

• HER2+乳腺癌：HER2/TOP2A，熒光原位雜交法（FISH）檢測，二代測序（NSG）檢測；

• 三陰性乳腺癌（TNBC）：TP53、細胞程序性死亡-配體1（PD-L1）、MYC、細胞角蛋白5/6（CK5/6）、人滋養細胞表面糖蛋白抗原2（TROP2）等標志物；NSG for BRCA1/2、同源重組修復缺陷（HRD）、NGS大Panel/全外顯子測序(WES)等檢測方法。

以上Biomarkers提供了很好的精準診療信息，以明確乳腺癌的分子分型，并基于分子分型指導乳腺癌臨床治療，如管腔（Luminal）型乳腺癌常用內分泌治療，HER2+乳腺癌常用靶向治療，TNBC常用化療等。

組學Biomarkers在乳腺癌診療中的應用

腫瘤精準檢測是指利用基因組學、表觀遺傳組學、轉錄組學、蛋白組學、代謝組學等組學檢測技術，獲取腫瘤相關的生物學信息，進一步分析組學檢測結果對腫瘤篩查與診療的臨床應用價值。《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2021年版）》指出，在臨床實踐中推薦對以下3類患者行多基因突變檢測：1.有腫瘤相關個人史或家族史，提示基因相關的腫瘤易感性；2.能夠充分解釋精準檢測結果；3.檢測結果有助于臨床篩查、診療的應用，當前針對乳腺癌的多基因突變檢測主要應用于晚期多線治療方案失敗的患者中(推薦結合臨床試驗進行)，輔助臨床醫師發現這部分乳腺癌患者的相關基因突變信息，并對腫瘤患者進行精準分型與治療靶點的精確定位，進而選擇可能有效的治療策略與治療藥物。需要注意的是，在進行基因檢測前，應進行相關的專業咨詢，對樣本進行質控，選擇合適的產品；在檢測中進行生信分析與指控；在檢測后，完善報告的臨床解讀，并制定患者的治療方案。

對于臨床上最重要的就是NSG報告臨床解讀，其意義在于NGS報告解讀指導用藥是分子水平的循證醫學，以及籃子實驗和傘子實驗結果是重要理論依據之一，腫瘤NGS數據反映了腫瘤臨床與病理特征。其核心在于，（1）識別真正的驅動基因，區分驅動基因的主次作用，明確驅動基因相關信號轉導通路及其藥物作用靶點；（2）尋找腫瘤細胞復雜基因組變異背后的可能薄弱環節（Vulnerability），以實現新的治療策略。

在識別驅動基因時，首先要明確幾個基本問題：

（1）某基因變異位點/形式是否是驅動變異？

2）如是驅動變異，背后機制是什么（涉及哪條信號通路）？

（3）針對驅動變異的最佳干預方案是什么？

（4）是否存在影響該驅動變異功能的重要伴隨變異？其如何發揮作用？

此外，NSG報告臨床解讀的目的是，

（1）靶向用藥指導（靶向藥物選擇與搭配、耐藥預判）；

（2）免疫治療藥物選擇指導（適應癥、超進展、獲益人群等）；

（3）化療療效及耐藥預測（突變譜對指南推薦化療方案的可能影響，非SNP預測）；

（4）復發克隆預判（初步預測耐藥與復發）；

（5）遺傳風險評估（指導患者及其家屬風險評估）。總之，進行組學檢測報告信息的分析時，應重視報告的小結信息。

臨床上，會遇到早期乳腺癌病變存在基因組變異的情況，是否需要干預常困擾臨床醫生。例如高級別導管內癌中伴有HER2過表達（3+），提示可能存在HER2擴增，但存在很大異質性。HER2擴增的乳腺早期惡性病變提示“生物學高危”，但臨床可能是“低危”狀態。

高級別導管內癌或早期乳腺癌病變進行NGS檢測將可能為識別病變的驅動變異及預后危險因素提供線索，但需要更多臨床數據。此外，對于難治性乳腺癌存在復雜基因組變異，有效識別與解析這些復雜變異將為克服耐藥提供新靶點或治療策略，亦可為臨床及轉化醫學研究提供科學問題。

未來展望