最近幾個月,一條“120萬一針的CAR-T療法讓患者癌細胞清零”的消息多次登上熱搜,讓大家看到了癌癥治愈的新希望。
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不過,CAR-T這種療法,主要用于血液腫瘤的治療,對實體瘤的療效還需要更多研究。目前,國內外已經有多款CAR-T藥物上市,主要針對的也是血液腫瘤,療效優異,安全性也可控。
不過,作為一種新型的癌癥治療手段,CAR-T療法還有很多未知,時不時就會帶來一些“意想不到”。近日,紐約西奈山伊坎醫學院爆出了CAR-T療法的副作用[1]:一位多發性骨髓瘤患者,在接受靶向BCMA的CAR-T治療后出現了帕金森病的癥狀。
這位患者年齡58歲,男性,在2004年時被診斷為多發性骨髓瘤,2015年進展為活動性骨髓瘤。這位患者曾經接受過雷妥昔單抗、來那度胺、泊馬度胺、卡非佐米等多線治療,但都無效,最終參與了CARTITUDE-1試驗[2],接受了靶向BCMA的CAR-T治療。
一開始,CAR-T療法對他產生了十分明顯的效果。雖然一度出現了發熱、低血壓和中性粒細胞減少的不良反應,但都通過對癥處理得到了緩解,并在治療后第57天出院。在治療后第79天,患者被評估為部分緩解,也就是腫瘤大幅度縮小。
然而在治療后第101天,患者感到非常疲勞。就診時,醫生注意到他步態緩慢,精神運動遲緩。在神經專科評估中,醫生發現他出現了右側肢體輕微震顫等一系列帕金森病的表現。
為帕金森患者特制的防抖勺子(動圖)
帕金森病是一種神經退行性疾病,主要表現包括靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態障礙,目前主要使用左旋多巴等藥物治療,但只能改善癥狀,無法阻止病情進展,也無法治愈。帕金森病一般與大腦基底核中黑質紋狀體多巴胺能神經元的變性壞死有關。
不過在PET檢查中,這位患者的黑質紋狀體沒有顯著改變,而是與黑質聯系密切的尾狀核活性明顯降低。他出現帕金森癥狀的原因與一般的帕金森患者并不相同。
進一步的檢查中,醫生發現他的血腦屏障出現了功能障礙,腦脊液里有CAR-T細胞,并且活化程度明顯高于健康對照的腦脊液T細胞。考慮到尾狀核曾被發現有BCMA表達[3],醫生懷疑是CAR-T細胞攻擊了尾狀核,并再次給患者化療,以清除他體內的CAR-T細胞。
但遺憾的是,在此次化療后患者出現了嚴重的中性粒細胞減少和發熱,并在開始治療后第162天因急性呼吸窘迫綜合癥和多器官衰竭死亡。
患者尾狀核活動明顯減弱
在患者死亡后,醫生對他進行了尸檢,發現他的基底核中存在明顯的BCMA表達和T細胞浸潤,其中尾狀核處有局灶性神經膠質增生。這些發現再次證實了他的帕金森癥狀是CAR-T細胞攻擊尾狀核引起的。
這位患者的遭遇也并非個例,他所參與的CARTITUDE-1試驗中,97名患者里20人出現了神經毒性,5人出現了一系列運動和神經認知相關的不良事件,3人出現了3級及以上的帕金森綜合癥。另一種同樣靶向BCMA的CAR-T產品的說明書上,也提到有患者在治療后患上了帕金森。
在采訪中,論文作者Samir Parekh補充道:“這項研究表明,BCMA靶向的CAR-T療法至少在一部分患者中可以突破血腦屏障,導致進行性的神經認知和運動障礙。這表明CAR-T治療雖然對多發性骨髓瘤有效,但需要密切監測神經毒性,尤其是當此類治療在多發性骨髓瘤患者中得到更廣泛的應用時。”
參考文獻:
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[4]. Munshi N C,Anderson Jr L D, Shah N, et al. Idecabtagene vicleucel in relapsed andrefractory multiple myeloma[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 384(8):705-716.
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