2022v1版NCCN非小細胞肺癌指南重磅更新，靶向治療再進一步

基于ADAURA研究結果，NCCN 2021年第一版NSCLC臨床實踐指南中首次將第三代EGFR靶向藥奧希替尼作為IB-IIIA期EGFR突變術后患者輔助治療推薦，并且，接受過輔助化療或不適合接受鉑類化療的患者，都可以使用奧希替尼。

而2022年第一版NCCN指南進一步對患者人群進行了細分，明確了是攜帶EGFR exon 19缺失或L858R突變的NSCLC患者。同時，對于ⅢA期（T1-2，N2；T3，N1）、ⅢB期（T3，N2）、切緣為陰性的患者（R0），術后輔助治療方案中的序貫放化療更改為序貫化療或考慮放療。

相比EGFR敏感突變（19del或L858R），攜帶EGFR罕見突變的NSCLC患者總生存期（OS）更短，使用EGFR-TKI的有效率也更低。基于LUX-Lung 2，3，6研究的合并分析結果，阿法替尼獲得美國FDA批準用于具有非耐藥性罕見EGFR突變（L861Q、G719X和/或S768I）的轉移性NSCLC患者的一線治療。而奧希替尼對于罕見EGFR突變療效的研究提示，奧希替尼對突變中的L861Q以及G719X（部分）均有一定的療效，其中對L861Q+G719X共突變效果明顯。

對于EGFR19del和L858R突變NSCLC患者，如果在一線系統治療時發現EGFR突變，那么完成或中斷原計劃的系統治療時，如果方案中包含免疫檢查點抑制劑（ICI），由于此類藥物具備較長的半衰期，那么在與奧希替尼聯合治療或者在ICI之后使用奧希替尼時需注意不良事件。

多數患者EGFR突變NSCLC患者在接受治療10～12個?后出現疾病進展，即出現獲得性耐藥。最常見的耐藥原因是T790M突變，約占 60％，其它耐藥原因還包括c-Met、HER2基因擴增，小細胞肺癌 (SCLC)轉化等。在治療過程中，約3-10%的患者會發生SCLC轉化，其轉化機制目前仍不清楚。

經阿來替尼/Brigatinib/塞瑞替尼/Lorlatinib治療后進展的患者，其后續治療中，新版指南新增Lorlatinib作為ALK G1202R突變患者的治療選擇。ALK G1202R突變是第一代和第二代ALK抑制劑的重要耐藥機制之一。Lorlatinib作為第三代ALK抑制劑，優勢在于患者在接受了多種其它ALK抑制劑治療耐藥之后，勞拉替尼還可能有效，并對包括G1202R在內的大多數已知ALK耐藥突變均具有作用。

ROS1基因易位或重排發生在約1％至2％的NSCLC患者中，通常在非鱗癌且不吸煙的非小細胞肺癌患者中發生。對于ROS1重排陽性的進展性或轉移性患者，NCCN指南一線推薦首選克唑替尼、恩曲替尼，其他推薦為塞瑞替尼；對于治療進展后的患者，后續治療可考慮勞拉替尼。

1%-5%的晚期NSCLC患者攜帶BRAF V600E突變，新版指南推薦對于在一線系統治療前發現BRAF V600E突變的患者，在部分情況下可選擇達拉非尼。既往一項單中心、多隊列的臨床研究發現，給予BRAF V600E抑制劑達拉非尼可以給患者帶來獲益，但客觀緩解率（ORR）僅為33%，中位無進展生存期（PFS）僅為5.0個月左右。

研究顯示，在此基礎上進一步聯合曲美替尼可以給患者帶來進一步獲益，無論是初治還是經治BARF V600E突變陽性 NSCLC患者，ORR都在60%以上，且PFS均超過10個月。對于不能耐受達拉非尼＋曲美替尼的患者，單藥達拉非尼或維莫非尼可作為治療選擇。

新版指南對于RET重排患者的治療選擇去掉了凡德他尼，現有的一線治療手段首選selpercatinib、普拉替尼，特殊情況下可選cabozantinib。

高水平的MET基因擴增作為原始致癌驅動基因存在的可用藥基因已寫入NCCN指南中的備選基因檢測用藥欄，推薦藥物是克唑替尼和capmatinib，本次指南更新增加了tepotinib。VISION研究是是一項單臂，開放標簽，多中心II期試驗，隊列A納入了攜帶METex14的患者，隊列B納入了攜帶MET擴增（但未攜帶METex14）的患者，旨在評估tepotinib治療MET擴增的NSCLC患者療效。結果表明，整體患者的ORR達到了42%， 中位PFS為 4.2個月。