2018年6月15日，百時美施貴寶納武利尤單抗成為中國第一個獲批上市的PD-(L)1抗體，中國腫瘤治療進入了免疫治療新時代。同年，Allison教授與本庶佑教授獲得了這一領域的諾貝爾獎，迅速將這一全新治療快速推向全球。

不管是初治，還是多線治療后，不管是食管癌，還是肝癌，對大部分腫瘤均有不俗的療效，很多患者獲得了更長的生存時間，更高的生活質量。醫生也獲得這一的抗癌重器，在對抗腫瘤的道路上取得長足的進步。

伴隨著臨床的廣泛開展，在短短3年多時間，多個廠家都推出自己相關的藥品。以至于在臨床上，不管是醫生，還是患者，在很多場合都會提高，比如這藥是K藥、O藥，或這藥是進口的，還是國產的，這藥是PD-1抑制劑，還是PD-L1抑制劑。使得大家在人命關天的時刻，常常處于迷茫的狀態。即使是醫務人員，也很難準確地把握這里面的內涵。

為什么臨床會有這么多藥上市，那是因為同樣是PD-1/DP-L1通路的免疫抑制劑藥物，但他們之間仍然是很多方面是不一樣的，在臨床上還是要根據不同的情況進行選擇。下面就來談談PD-1/PD-L1通路抑制劑的區別。

什么是PD-1/DP-L1免疫抑制通路？

要想弄清楚這個問題，得先了解一下什么是腫瘤免疫逃逸機制。簡單來說，人體就像是細胞社會，T細胞就像是人體中的“警察”，負責殺滅腫瘤細胞等壞細胞。為了防止誤傷正常細胞，免疫T細胞表面存在一種蛋白質受體PD-1，當它與正常細胞表面的配體PD-L1相結合，就得到了T細胞（“警察”）的“好人卡”。

這一機制使聰明的癌細胞想到了一種“自救”方法：癌細胞表面也產生PD-L1，就可以和T細胞的PD-1相結合，令T細胞產生“錯覺”，認為癌細胞是“無害的”，實現“自救”。

這就是剛剛提到的腫瘤免疫逃逸機制。科學家們基于這種原理發明了PD-1免疫抑制劑，這種藥物會在T細胞與癌細胞結合之前，和T細胞表面的蛋白質相互結合，讓T細胞能正常識別并消滅癌細胞，達到治療的效果。

針對PD-1，各種產家開發出很多產品，其中，K藥是默沙東公司、I藥是阿斯利康公司等等，具體可以看下面的表格。

PD-1/PD-L1抑制劑免疫藥大不同

現臨床上很多PD-1/PD-L1抑制劑的免疫藥物，后面還有會更多的藥物上市，那他們之間到底有哪些不一樣？

1.作用機制不一樣

PD-1/PD-L1作為免疫靶點的通路，PD-1是受體，主要存在于T淋巴免疫細胞，而PD-L-1是配體，主要存在于腫瘤細胞上，而正常細胞也有少量表達。目前作用于PD-1的抑制劑在臨床上上市的更多些，如K藥、O藥，國產卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、派安普利單抗等等，而作用于PD-L1的抑制劑主要有度伐利單抗、阿特利珠單抗。

因為作用靶點不一樣，其發揮機制也不盡相同。PD-1抑制劑，主要抑制PD-L1與PD-1的結合外，還抑制PD-L2與PD-1的結合；而PD-L1抑制劑，主要抑制PD-1與PD-L1的結合，還抑制PD-L1與B7-1(CD80)的結合。不同的作用機制，在臨床上將表現出不同的療效和副作用，需要引起大家的注意。

2.療效不一樣

目前PD-1/PD-L1通路免疫抑制劑，主要分為兩大類PD-1抑制和PD-L1抑制劑，上述講到作用機制不一樣，帶來的療效很不一樣，二者并不能隨便替換，比如O藥CheckMate331和CheckMate 451研究顯示，單藥/聯合均未改善患者OS，而K藥的Keynote604研究表明一線治療PFS抵達終點，OS半路拋錨，兩個藥在廣泛期小細胞癌的臨床療效均沒有得到顯著提高，而I藥、T藥通過各自的臨床試驗證實在廣泛期小細胞肺癌療效的提高，因此被批準在臨床上使用。

即使同樣是PD-1抑制劑，其療效也不能簡單的畫等號。通過不同公司產品的報告，可以發現不同廠家的產品，其作用靶位也不一樣，比如帕博利珠單抗特異性結合PD-1的C’D環，不與其他免疫球蛋白發生作用，特瑞普利單抗特異性結合PD-1的FG環等，

不同的結合靶位，可能帶來的是療效的差別，同樣因為療效的差別，O藥僅被批準于既往接受過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的二線治療；卡瑞利珠單抗批準于聯合化療局部晚期或轉移性非鱗NSCLC的一線治療。

3.適應癥不一樣

由于作用機制上的差別，各個免疫藥在不同的癌種進行臨床試驗，也獲得了相應的臨床數據，但并不是百戰百勝，也有很多失敗的結果，只是失敗的結果沒有獲得很多的關注。

基于不同的臨床試驗結果，各個國家的藥監部門也分別批準不同藥物不同的適應癥，比如，在我國，由于食管癌、肝癌、鼻咽癌等發病率較高，免疫藥在這方面的數據就會更多，更多的免疫藥獲得相應的適應癥，如卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗等就有食管癌的適應癥，而O藥在食管鱗癌并沒有相應的適應癥。

目前隨著臨床試驗結果的不斷公布，各個藥物的適應癥不斷獲批，我們應該及時更新相應的知識，在臨床應用上，應該盡量結合各個產品獲批準的適應癥來選擇藥物，使患者獲得最佳療效。

4.副作用不一樣

目前研究發現，PD-1單抗除了與PD-L1結合外，還與巨噬細胞的PD-L2結合。而PD-L1單抗只阻斷PD-1～PD-L1通路，并不影響PD-1～PD-L2通路，避免后者受影響引發的間質性肺炎等副作用的發生。

隨著研究的深入，各個產品的藥物結構也不完全一樣，有的免疫單抗是IgG4抗體。有的是IgG1抗體。IgG4抗體相對不穩定，會相互聚集，會給療效帶來不確定性，并且仍具有ADCR效應，促進IL-6釋放增加免疫相關毒副作用。

而IgG1抗體結構相對穩定，不會因為發生PD-1藥物相互聚集，降低ADCR效應，減少IL-6釋放減少免疫相關毒副作用。目前大部分PD-L1抑制劑是IgG1抗體，而大部分PD-1抑制劑是IgG4抗體。

臨床如何選擇

目前臨床上有很多的PD-1/PD-L1單抗在國內成堆上市，國內正迎來免疫治療時代。PD-1/PD-L1單抗目前的適用人群不同，兩者互補不足，針對這一現狀，我們應該如何選擇？

首先，要盡量選擇相應PD-1/PD-L1單抗的適應癥來，各個免疫藥，其臨床數據不盡相同，但都必須通過藥監部門批準，其批準的依據是各個產品相關腫瘤臨床試驗的結果，這些數據都有具有科學性和法律性的，盡量選擇獲批適應癥的藥物，就有希望獲得更好的治療效果。

其次，我們還要關注安全性。隨著藥物臨床試驗的開展，很多藥物對于相前的腫瘤都具有適應癥，也就是說都有療效。這時候，我們就應該選擇副作用小的藥物，避免因此藥物毒副反應導致的損傷，甚至治療的中停。

再次，在保證療效和副作用的情況下，我們也要考慮其藥品的經濟性，畢竟抗腫瘤免疫治療需要長期應用，而且花的也是自己的真金白銀，能省著點就省點。

最后，我們還要關注各個PD-1/PD-L1單抗的聯合應用問題，目前從臨床上，大部分腫瘤單獨應用PD-1/PD-L1單抗，其有效性都較低，在20%左右。在臨床方案選擇上，大部分免疫藥都需要與化療、放療、靶向藥聯合使用。因此在選擇免疫藥時，也要考慮這些聯合藥的有效性和安全性問題。這樣才會使整個治療過程能夠順利、有效。

總之，PD-1/PD-L1單抗在國內已經有很多產品，各有不同，“更少的錢活得更久、更好”需要更多的專業知識。患者關注免疫治療時應該多了解相關的知識，醫生需要從更專業的角度為患者選擇合適的免疫藥物和治療方案，這樣，才能發揮出免疫治療最佳的效能，為醫生解憂，為患者造福。

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