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2021年度胃癌診療領域最新研究可謂全面開花，醫學界傳媒攜手北京大學腫瘤醫院消化內科團隊，帶來希望與挑戰并存的2021胃癌領域年度盤點。
2021年12月18日，由醫學界傳媒攜手北京大學腫瘤醫院消化內科團隊帶來的“消傲江湖”——2021消化道腫瘤年度盤點拉開帷幕。本次會議由北京大學腫瘤醫院沈琳教授擔任大會主席，帶領團隊齊聚線上。共同回顧盤點了2021年度食管癌，胃癌，結直腸癌及新藥研發領域最新進展。醫學界整理本期胃癌診療年度盤點精彩內容，讓我們先睹為快。
2021胃癌診療年度盤點專場，在北京大學腫瘤醫院張小田教授主持下進行。北京大學腫瘤醫院彭智教授首先對2021年度胃癌領域最新進展進行了精彩盤點。
彭智教授表示：“2021年胃癌診療領域的進展從圍手術期的新輔助及輔助治療，到晚期胃癌的一線、二線治療，全新靶點及細胞免疫治療可謂全面開花。這其中，很多研究可能在未來徹底改變臨床實踐。”
RESOLVE研究[1]——奠定胃癌新輔助治療格局
該研究是一項三臂、隨機、多中心、開放性標簽Ⅲ期試驗，旨在比較D2根治術后使用卡培他濱+奧沙利鉑（XELOX）（A組）、奧沙利鉑+TS-1（SOX）（B組）與圍手術期使用SOX（C組）的效果和安全性。
研究結果顯示，在最終接受手術的人群中，圍手術期組（C組）手術R0切除率和D2淋巴清掃比例有提高趨勢。較之A組的與B組，圍手術期使用SOX方案化療的3年無病生存（3y-DFS）率達到59.4%，較其他兩組有顯著提高。對于局部晚期胃癌患者，圍手術期SOX方案化療較之術后XELOX及SOX方案輔助治療均可提高3y-DFS率。
目前，《2021中國臨床腫瘤學會（CSCO）胃癌診療指南》也將SOX方案推薦用于，局部進展期胃癌患者圍手術期新輔助及輔助化療。
RC48-C007研究[2]——靶向HER-2 ADC藥物新進展
維迪西妥單抗（RC48）作為我國首個獲批上市的國產ADC藥物，在HER-2陽性胃癌患者的后線治療中取得了良好結果。該項RC48對比化療，一線治療HER-2陽性晚期胃癌患者的C007研究結果顯示，接受RC48治療患者客觀緩解率（ORR）達24.8%，疾病控制率（DCR）達24.4%，RC48顯示出較好的療效與安全性，證明其在HER-2過表達的晚期胃癌或胃食管交界部癌患者中，具有潛在的應用價值。
KEYNOTE-811研究[3]——靶向+免疫+化療一線治療HER-2陽性晚期胃癌新策略
該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究，旨在評估帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療一線治療HER-2陽性不可切除或轉移性胃癌、胃食管交界部腺癌的療效和安全性。從第一階段分析結果可以看到，帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療組患者的ORR達到74.4%，較安慰劑+曲妥珠單抗+化療組提高了22.7%。期待2024年該項研究的無進展生存時間（PFS）、總生存時間（OS）長期隨訪數據公布。
基于上述研究結果，2021年5月，美國食品藥品監督管理局（FDA）加速批準了帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療用于HER-2陽性晚期胃癌的一線治療。使帕博利珠單抗成為全球首個用于一線治療該類胃癌患者的PD-1抑制劑。
CheckMate-649研究[4]——國內首個獲批用于胃癌一線治療PD-1抑制劑
該研究是一項全球多中心、隨機對照、開放標簽、三臂設計的III期臨床研究，旨在評估與單獨化療相比，以納武利尤單抗為基礎的方案用于治療既往未接受過治療的晚期或轉移性胃癌、食管胃交界部腺癌或食管腺癌患者的療效。
研究中國亞組數據顯示，與單獨化療相比，納武利尤單抗聯合化療取得了非常顯著的OS與PFS獲益，以及更高的ORR，這一結果與CheckMate-649全球整體人群一致。不僅如此，中國人群整體表現出獲益更大的趨勢，全人an群死亡風險可下降高達39%（全球數據為20%），疾病進展或死亡風險下降43%（全球數據為23%）。
基于在該項研究中的優秀表現，納武利尤單抗聯合化療在中國獲批用于一線治療晚期或轉移性胃癌、食管胃交界部腺癌或食管腺癌患者，無論PD-L1表達水平如何。這是中國首個且目前唯一獲批晚期胃癌一線適應癥的PD-1抑制劑。
ORIENT-16研究[5]——信迪利單抗聯合化療造福HER-2陰性晚期胃癌患者
該研究是一項比較信迪利單抗或安慰劑，聯合化療（奧沙利鉑+卡培他濱）一線治療不可切除的局部晚期、復發性或轉移性胃及胃食管交界部腺癌有效性和安全性的隨機、雙盲、多中心、Ⅲ期研究。
研究結果顯示，入組研究全人群中位OS延長至15.2個月，死亡風險下降23%。PD-L1 CPS ≥5人群中位OS延長至18.4個月，死亡風險下降34%，ORR也提升至58.2%。同時，PD-L1表達陽性的患者在化療聯合PD-1單抗治療后獲益更加明顯。
RAINBOW-ASIA研究[6]——帶來我國人群晚期胃癌二線治療新策略
該項研究是RAINBOW研究的橋接試驗，旨在評估東亞（中國、馬來西亞、菲律賓和泰國）患者，接受雷莫西尤單抗聯合紫杉醇治療晚期胃或胃食管交界部腺癌的療效和安全性。研究數據顯示，雷莫西尤單抗聯合紫杉醇組患者中位PFS較安慰劑組顯著延長（4.14 個月 vs 3.15個月；HR=0.765；p=0.0184），并顯示出與全球關鍵注冊臨床試驗RAINBOW一致的中位OS獲益（8.71個月 vs 7.92個月；HR=0.963；p = 0.7426）。
恩沃利單抗——MSI-H/dMMR高齡胃癌患者的福音
該研究是恩沃利單抗單藥治療微衛星高度部位定/錯配修復基因缺陷（MSI-H/dMMR）晚期實體瘤有效性、安全性的單臂、多中心II期研究[7]。本研究共納入包括晚期結直腸癌、晚期胃癌及其他晚期實體瘤在內的103例患者。研究結果顯示，所有患者ORR高達44.7%，其中18例晚期胃癌患者ORR更是達到了55.6%，DCR達到83.3%。并且展現出良好的藥物安全性。
在胃癌患者中，約5%存在MSI-H/dMMR，同時年齡越高的胃癌患者存在MSI-H/dMMR的概率越大。對于高齡無法耐受化療的晚期胃癌患者，恩沃利單抗優秀的ORR與DCR為患者帶來全新的選擇。
CT041研究[8]——CLDN18.2靶點CAR-T細胞免疫治療新方向
細胞免疫治療，近年來逐漸成為惡性腫瘤治療領域的研究熱點。由于CLDN18.2的高特異性有助于T細胞識別腫瘤，因此被用于CAR-T治療。該研究是一項正在中國開展的、多中心、開放標簽的I期臨床研究，以CT041治療CLDN18.2表達陽性的晚期消化系統腫瘤患者。
研究結果顯示，CLDN18.2表達陽性的晚期胃癌患者，末線接受CT041治療，總體ORR達到61.1%，DCR高達83.3%。同時，臨床實踐中該類患者往往伴有嚴重的腹膜及卵巢轉移，化療效果較差。患者通過CT041治療獲得較高的緩解率。CAR-T細胞免疫治療將是未來晚期實體瘤治療重要的研究方向。
彭智教授表示，目前基于HER-2、MSI-H/dMMR、PD-L1表達及NTRK融合等相應靶點的發現與運用，眾多晚期胃癌患者已經能夠從精準化、個性化的治療中獲益。展望未來，有更多的新型靶點正在進行廣泛深入的研究，而相關潛在的胃癌靶點，一定能夠為晚期胃癌患帶來生存獲益。
同時，彭智教授講道，在2021年度胃癌診療相關學術會議中，廣泛討論了PD-L1 CPS在晚期胃癌聯合治療中的作用。今年發表在《Journal of Clinical Oncology 》雜志上的一篇文章[9]，可以看出PD-L1表達較低的患者，在接受免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療后的反應也較差。PD-L1 CPS仍是評估療效、篩選獲益人群非常重要的指標。
圖10 PD-L1 CPS在晚期胃癌聯合治療中的運用相關研究
彭智教授盤點了上述2021年度有望改變指南及臨床實踐的胃癌診療領域重磅研究進展。他表示，2021年胃癌領域獲得眾多的研究進展，也帶來了更多的挑戰。期待隨著未來相關研究的進一步深入，更多患者能夠從中獲益。
彭智教授的精彩盤點結束后，北京大學腫瘤醫院張小田教授、中山大學腫瘤防治中心王風華教授、中國醫科大學附屬第一醫院曲秀娟教授，就本年度胃癌診療領域進展帶來的機遇與挑戰相關話題進行了熱烈的討論。
張小田教授表示：“2021年對于胃癌診療領域是不平凡的一年，眾多重磅研究成果的公布不僅為我們帶來了更多的希望，也帶來了更多的選擇和挑戰。而伴隨著最新研究數據的公布以及治療策略的更新，更多的問題值得進一步討論。”
2021年度進展對臨床實踐產生哪些影響和改變？哪些研究最具潛力？
王風華教授表示，2021年度對于胃癌領域而言可謂異彩紛呈。伴隨著眾多研究結果的公布，成熟可靠的研究數據、即將在國內獲批的藥物及適應癥，都有可能會對未來的我國的臨床實踐產生影響。
首先，在化療藥物方面，王風華教授表示，基于RESOLVE研究數據的公布，標志著我國胃癌診療領域對圍手術期化療，特別是新輔助治療價值的認可。在《2021 CSCO胃癌診療指南》中，已經Ⅰ級推薦將SOX方案用于局部進展期胃癌患者圍手術期新輔助及輔助化療。與此同時，依托優秀的研究數據和臨床指南的支撐，向臨床醫生普及和推廣圍手術期特別是新輔助治療階段藥物治療的重要性非常關鍵。
同時，免疫治療的進展也是胃癌領域非常值得期待的成果。今年公布的相關研究數據，進一步明確了針對晚期胃癌不論PD-L1表達水平如何，免疫聯合化療的重要性。而對于PD-L1表達檢測相關問題，王風華教授表示，從今年公布的相關研究可以看到PD-L1作為一種評估療效、篩選獲益人群的指標非常重要。而如何進一步規范檢測手段，提升PD-L1檢測的準確性尚需要進一步探索。
對于靶向抗血管生成藥物的應用，王風華教授表示，雷莫西尤單抗已在國外上市多年。RAINBOW-Asia作為RAINBOW研究的橋接試驗，再次印證了其在我國人群中的療效與安全性。目前，隨著免疫治療躋身胃癌一線治療行列，未來的研究將更加關注抗血管生成藥物與免疫治療聯合，對免疫微環境的調節作用，能否帶來進一步的獲益。
2021年度進展對未來的臨床研究的影響？胃癌一線治療進步空間有多大？
曲秀娟教授表示，基于目前胃癌領域的蓬勃發展，免疫治療也已躋身一線標準治療，這無疑將進一步延長患者生存獲益。關于未來的臨床研究設計，首先還是應當進一步細化和優選入組人群。根據入組患者不同的情況，再嘗試不同的治療方案或基于全新靶點進行治療。
第二，近年來在晚期胃癌后線治療中，很多藥物臨床研究獲得成功，如何將這些療效良好，安全可靠的治療藥物前移。使其在圍手術期發揮作用，快速縮瘤進一步提升手術效果，甚至實現不可切除腫瘤向可切除腫瘤轉化，這將是未來研究的熱點。同時，療效良好的藥物前移，用于圍手術期也必將進一步帶來患者的生存獲益。
第三，關于RAINBOW-Asia研究數據的公布，其意義不僅在于在我國人群中再現了RAINBOW研究的結果，更在于隨著免疫進入了胃癌標準一線治療，雷莫西尤單抗運用于經過化療+PD-1免疫治療失敗的患者，能否得到更好的臨床獲益，值得期待。
關于在可期待的未來，對胃癌診療領域的展望。彭智教授表示，未來胃癌診療方面的進展首先應當圍繞著個體化、精準化的要求，依托生物標志物進一步優選治療的獲益人群，實現“一人一策”的個性化治療。而要實現治療的“精準化”，新技術、新靶點的發現與挖掘必不可少，這也將進一步拓展胃癌診療的手段。
其次，ADC類藥物的廣泛研究運用，也將為胃癌治療提供思路。未來，必將會有更多聯合治療策略的探索與發現，抗血管生成藥物聯合免疫、雙免聯合等等都是值得期待的研究方向。
2021年度胃癌診療領域可謂全面開花，研究進展豐富多樣。而在精準治療時代對于未來胃癌診療領域的發展。張小田教授表示：“首先，今年以RESOLVE研究為代表的胃癌圍手術期治療模式探索，連同FLOT4-Alo研究、PRODIGY研究一道，共同奠定了胃癌圍手術期的治療模式。未來2-3年，還會有多項相關RCT研究數據公布，我們將會看到HER-2、MSI-H/dMMR、PD-L1表達等等具有不同靶點的胃癌人群各自圍手術期的治療策略有何不同，它將深遠的影響整個胃癌治療策略，意義重大。”
“第二，‘精準’將是未來胃癌診療領域的關鍵詞。隨著腫瘤檢測技術的發展，未來多靶點、多維度、多標準的篩選治療獲益人群將成為可能。這不僅能夠改變未來臨床研究的思路，更能夠走入臨床，實現精準化、個性化的治療策略提升。
“第三，我國地大物博，幅員遼闊。不同地區，不同醫療機構之間廣泛存在著疾病診療水平的差異。在后疫情時代，數字化診療的發展有可能幫我們彌合這種差異。依托數字化診療技術，大型綜合醫療機構有必要也有義務幫助基層醫院實現腫瘤疾病診療規范化、現代化。從而在整體層面上提升我國胃癌診療水平。”
[1] Xiaotian Zhang.Han Liang. Ziyu Li. Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): an open-label, superiority and non-inferiority, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol.2021 Aug;22(8):1081-1092.doi: 10.1016/S1470-2045(21)00297-7. Epub 2021 Jul 9.
[2] Zhi Peng. Tianshu Liu. Jia Wei. Efficacy and safety of a novel anti-HER2 therapeutic antibody RC48 in patients with HER2-overexpressing, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: a single-arm phase II study. Cancer Commun (Lond).2021 Nov;41(11):1173-1182.doi: 10.1002/cac2.12214. Epub 2021 Oct 19.
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