免疫調節型疫苗：讓PD-1抗癌療效翻倍

近年來，各類腫瘤免疫治療技術（免疫檢查點抑制劑、溶瘤病毒、腫瘤疫苗、免疫細胞治療等）日新月異，給世界各地的癌癥病友帶去了福音。

除了已經上市的CTLA-4抗體、PD-1抗體、PD-L1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑，治療性腫瘤疫苗在過去幾年里也取得了長足的進步：

• 靶向致癌病毒相關的疫苗（比如HPV、HBV來源的病毒蛋白制作而成的疫苗）；
• 靶向致癌基因突變導致的腫瘤新生抗原疫苗（這方面進展神速，已經公布了眾多激動人心的臨床試驗數據，歡迎復習：療效驚艷！私人定制的抗癌疫苗數據公布，大幅提升免疫治療有效率）；
• 抗原細胞混合疫苗（比如直接將腫瘤相關抗原與抗原呈遞細胞有機整合在一起的國產疫苗，詳見：新生抗原+樹突細胞+PD-1：國產配方降伏難治性癌）。

這些治療性腫瘤疫苗，都在不斷優化并嘗試與PD-1抑制劑做各種有機聯合中，在可以預見的幾年里，大概率會有相應的產品最終上市。

除了上述圍繞腫瘤抗原進行研發的疫苗，還有其他思路設計的腫瘤疫苗。比如近期在《自然醫學》雜志上閃亮登場的免疫調節型疫苗：

這類疫苗直接把調控腫瘤免疫反應的重要靶點（比如IDO、PD-L1等）設計成抗原，誘導病人的免疫系統對表達這些“免疫剎車”的癌細胞和“助紂為虐”的“壞”的免疫細胞，發動攻擊，從而一方面直接殺滅癌細胞，另一方面清除免疫系統里的反叛分子，對病人的免疫系統進行一次大清理——除去壞分子、充實好同志。

因此，從理論上講，這類新型的免疫調節型疫苗，具有事半功倍的療效。

下圖展示的就是將這類免疫調節型疫苗和PD-1抗體聯合使用后，疫苗和PD-1抗體強強聯合，在體內發揮抗癌作用的示意圖：

除了理論上的先進性，本次公布的臨床試驗數據也鼓舞人心。

30位晚期惡性黑色素瘤患者接受了上述新型疫苗聯合PD-1抗體O藥治療，其中60%的患者屬于廣泛擴散的M1c期，有10%的患者已經接受過CTLA-4抗體治療失敗，有43%的患者PD-L1陰性，屬于免疫治療不敏感的類型。

入組接受治療后：13名患者腫瘤完全消失，占比43%；既往的3期臨床試驗提示，O藥單藥治療晚期惡性黑色素瘤，腫瘤完全緩解率大約在20%左右，這一聯合治療讓腫瘤完全緩解率翻倍。

此外，有80%的患者腫瘤大面積退縮或消失，客觀有效率高達80%，既往研究顯示即使是雙免疫治療（PD-1抗體聯合CTLA-4抗體），客觀緩解率也只有60%左右，這一全新的聯合治療，進一步提高了有效率。而且該聯合治療的療效維持時間非常長，87%的患者療效維持時間已經超過1年，最長的已經接近3年，仍在隨訪和復查中。

除了療效數據，該聯合治療的安全性同樣可圈可點：絕大多數不良反應只是輕微的1-2級，常見的不良反應是乏力、皮疹、關節痛、腹瀉、惡心、皮膚干燥、瘙癢、骨痛等。3-4級不良反應的發生率為13%，與O藥單獨使用導致的3-4級不良反應發生率基本相當，遠低于雙免疫治療導致的3-4級不良反應發生率（40%-50%）。

有1名患者出現了多種免疫性炎癥，雖然經過積極搶救，但不幸死于副作用。其他患者的不良反應，均得到了有效的控制。

下圖展示了一個確診時合并多發且超大肝轉移（11.5厘米）、皮下軟組織轉移的晚期惡性黑色素瘤患者，接受聯合治療后，腫瘤完全消失，在PET-CT上都找不到異常代謝的成功案例：

基于上述不俗的臨床試驗數據，目前疫苗研發企業和臨床研究主持者正在準備開展更大規模的II/III期臨床試驗，讓我們一起靜候佳音。

參考文獻：

[1]. Kjeldsen,J.W., Lorentzen, C.L., Martinenaite, E. et al. A phase 1/2 trial of animmune-modulatory vaccine against IDO/PD-L1 in combination with nivolumab inmetastatic melanoma. Nat Med 27, 2212–2223 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01544-x

[2]. SurvivalOutcomes in Patients With Previously Untreated BRAF Wild-Type Advanced MelanomaTreated With Nivolumab Therapy: Three-Year Follow-up of a Randomized Phase 3Trial.JAMA Oncol. 2019 Feb1;5(2):187-194.

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