部分轉移性腎細胞癌 (mRCC) 患者疾病進展緩慢，可長時間保持無癥狀狀態。對于這部分患者，推遲全身治療會對生活質量產生積極影響，也不會影響后續治療的效果和長期生存結果。目前，對于哪些患者可獲益于主動監測 (AS)尚未達成共識。
一項單臂II期臨床研究評估了主動監測在mRCC中的作用。未接受系統治療的初治mRCC患者（12個月內被診斷為轉移性疾病）納入研究。主要終點為主動監測的時間（TAS），監測從入組到開始系統治療的時間。中位 TAS為14.9個月。基因組分析為預先指定的探索性分析終點。
研究者對知情同意患者的樣本進行了全外顯子組測序 (WES) 和RNA測序，以確定潛在的TAS生物標志物。總共對37例（共48例）患者進行了評估。該隊列和總人群的中位TAS分別為14.2個月和14.9 個月，無明顯差異。
在整個隊列中進行WES，并對可配對的34個腫瘤樣本（29例患者）進行了分析。結果顯示，VHL突變是最常見基因突變 (72%，21/29)，其次是PBRM1突變(45%, 13/29)、SETD2突變 (34%, 10/29) 和 BAP1突變 (17%, 5/29)（圖1A)。5例患者 (17%)攜帶TP53 突變，3例患者 (10%)攜帶SMARCA4突變。
TP53突變和SMARCA4突變與主動監測時間較短相關
TP53和SMARCA4突變在TAS較短患者中富集（圖1 B）。總體上，24%患者(7/29) 或攜帶TP53或攜帶SMARCA4突變。與TP53野生型相比，TP53突變與TAS較短相關（7.5個月 vs 13.2 個月；P=0.023；圖 1C)。與SMARCA4突變野生型相比，SMARCA4 突變患者TAS也較短，但沒有達到統計學差異（9.1個月 vs 12.1個月；P=0.096；圖 1D)。與突變野生型患者相比，TP53 或 SMARCA4突變患者的TAS 較短（7.5個月 vs 14.2 個月；P=0.004；圖1E)。
TP53或SMARCA4突變腫瘤患者可能有更多器官受到影響，并被歸類為具有不利的臨床狀態。Cox回歸分析顯示，多個變量與TAS相關。但是，多變量分析顯示，TP53聯合SMARCA4突變獨立于其他臨床變量，是TAS的獨立預測因子（表1）。
TP53突變和SMARCA4 突變腫瘤患者預后差的可能機制
既往有研究顯示，TP53突變RCC患者的預后較差，而既往關于SMARCA4 突變的預后信息有限。SMARCA4是一種腫瘤抑制基因，可發生體細胞和胚系突變，已在 RCC中鑒定到SMARCA4突變。SMARCA4 編碼催化SWI/SNF 復合物 (BRG1) 的 ATPase 亞基，包括PBAF 復合物，它包括BAF180（由PBRM1基因編碼）。
研究顯示， 具有橫紋肌樣分化RCC可見BRG1丟失，而橫紋肌樣分化與預后不良有關。值得注意的是，有研究顯示，TP53基因 (p53) 和 SMARCA4基因 (BRG1)編碼的蛋白可相互作用。而且，BRG1是p53轉錄活性所必需，有人認為p53抑癌功能與這種相互作用相關。
研究已證明，BAP1 突變與侵襲性疾病相關，而 PBRM1 突變多與惰性疾病相關。此外，基因工程小鼠實驗也證實，BAP1和PBRM1是腫瘤分級和侵襲的驅動因素。但是，該研究發現，BAP1 和PBRM1突變與TAS無相關性。
總之，SMARCA4突變或TP53突變RCC患者的腫瘤侵襲性更強，SMARCA4突變或TP53突變患者可能不是主動監測的合適人群，若得到前瞻性研究的證實，該研究結果可用于指導臨床實踐。臨床特征仍然是選擇主動監測的基本方法，更深入地了解潛在的生物學特性可助力惰性RCC患者治療選擇。
O. Reig Torras, A. Mishra, A. Christie et al., Molecular Genetic Determinants of Shorter Time on Active Surveillance in a Prospective Phase 2 Clinical Trial in Metastatic Renal Cell Carcinoma, Eur Urol (2021), https://doi.org/10.1016/j.eururo.2021.12.003
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