打破后線治療瓶頸，恩沃利單抗為MSI-H晚期胃癌患者帶來長期PFS獲益

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術后復發轉移胃癌怎么治？精彩病例帶你看！

我國是胃癌大國，國內的患者存在基數大、分期晚、生存差的特點。2020年我國胃癌新發病例48萬，全球占比43.9%，死亡人數37萬，全球占比48.5%。遺憾的是，我國約36%的胃癌患者確診時已屬晚期，而這部分患者的5年生存率僅5.5%，亟待后線治療藥物及策略進展打破困局。

微衛星高度不穩定（MSI-H）或錯配修復基因缺陷（dMMR）是目前預測免疫治療療效最重要的生物標志物之一，已經被應用于包括胃癌和結直腸癌在內的多種晚期實體瘤免疫治療人群優勢篩選。基于恩沃利單抗的關鍵性II期臨床研究結果，2021年11月24日，恩沃利單抗獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，適用于不可切除或轉移性微衛星高度不穩定（MSI-H）或錯配修復基因缺陷型（dMMR）的成人晚期實體瘤患者的治療，包括既往經過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現疾病進展的晚期結直腸癌患者以及既往治療后出現疾病進展且無滿意替代治療方案的其他晚期實體瘤患者。

本期“例例聲輝”報道了一例北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科王正航教授分享的MSI-H胃中低分化腺癌伴印戒細胞癌患者的治療經歷。該患者一線同步放化療后快速進展，二線治療入組恩沃利單抗II期臨床試驗，療效評估為部分緩解（PR）。

患者基本情況

患者男，67歲，既往病史高血壓，且控制良好。2016年4月，患者上腹不適，2016年4月20日胃鏡：胃竇部巨大潰瘍型病變，十二指腸球部多發息肉。病理示：胃竇中-低分化腺癌，Lauren腸型。

入院后檢查

2016年4月27日腹盆CT：胃竇幽門前區小彎側胃壁不規則增厚及強化，較厚約13mm；胃小彎可見小淋巴結，約8mm×7mm。

圖1.2016年4月27日腹盆CT

術后兩年患者多發淋巴結轉移，同步放化療首戰失利

2016年5月9日，患者在北京大學腫瘤醫院行開腹遠端胃癌根治術，術后病理顯示：患者胃竇小彎側潰瘍型中低分化腺癌伴印戒細胞癌（Lauren分型：混合型），部分伴細胞外粘液分泌，大小2.5cm×2cm×1cm，癌侵及漿膜下纖維組織，可見脈管內癌栓，胃殘端及十二指腸殘端未見癌，淋巴結內可見癌轉移1/34，腫瘤病理分期：pT3N1。免疫組化結果為：HER2（1+），PD-L1（-），MLH1/PMS2（-），MSH2/MSH6（+）。

患者未行術后輔助治療，且術后發生格林巴利綜合征，外院神經內科及康復科住院2月診療后好轉。2018年5月30日患者由于進食后半小時胃部及腰部不適癥狀，于外院查上腹部CT示：腹腔干周圍多發淋巴結轉移，無病生存期（DFS）為 24個月。

患者疾病進展后，進一步就診于北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科，考慮患者身體情況欠佳，難以耐受兩藥化療，行局部放療聯合口服卡培他濱。2018年6月15日至2018年7月24日患者接受同步放化療。期間，患者口服卡培他濱 825mg/m2 bid，早1.0g 晚1.5g，d1-d5/w，出現不良反應為惡心1度，白細胞減少1-2度，中性粒細胞減少0-1度。

2018年9月26日患者行腹盆腔CT示：遠端胃切除術后改變；殘胃后方腹腔干周圍軟組織密度灶較前增大，轉移淋巴結可能性大。

圖2.2018年9月26日腹盆CT

恩沃利單抗顯著改善PFS，且不良反應可控

由于患者符合“恩沃利單抗單藥治療dMMR/MSI-H晚期結直腸癌及其他晚期實體瘤患者的臨床療效和安全性的多中心II期臨床研究”入組標準，因此患者入組后在2018年10月31日開始接受二線治療，具體方案為恩沃利單抗 150mg 皮下注射 d1，d8，d15，d22，q28d。

圖3.2018年9月26日和2020年9月1日腹盆CT對比

2020年9月30日，患者已經接受恩沃利單抗治療23個月，此時患者出現CK升高及CK-MB等比例升高，但cTNI正常，考慮免疫性心肌炎可能，暫緩用藥。

表1.患者出現CK升高

2020年10月26日，患者的左股四頭肌肌肉活檢病理結果提示：送檢纖維脂肪及骨骼肌組織，未見腫瘤；免疫組化結果顯示：CK（-）*2。2020年10月28日，患者腹盆增強CT，與2020年9月1日比較，殘胃小彎側胃壁增厚，后方與腹腔干周圍軟組織影分界不清，整體范圍較前增大，原約39mmx15mm，現約49mmx28mm，與腹腔干血管及胰腺分界不清。

圖4.2020年9月1日和2020年10月28日腹盆CT對比

患者因可能的免疫性肌炎停藥后出現腫瘤增大，目前無特殊不適，CK穩定，肌肉活檢未見嚴重肌肉損傷 ，可以繼續用藥，監測腫瘤大小變化，治療至今。

圖5.2020年10月28日和2021年5月26日腹盆CT對比

專家點評

該患者在胃癌根治術后未接受術后輔助治療，兩年后腹腔干周圍多發淋巴結轉移。患者體力評分較差，難以耐受兩藥化療，因此為患者選擇局部放化療，但是無進展生存期（PFS）僅維持不到四個月，一線治療療效不佳。由于該患者基因檢測結果為MSI-H，符合恩沃利單抗II期臨床試驗的入組標準，因此患者二線接受了恩沃利單抗皮下注射，從2018年10月31日至2021年5月36日，患者的病灶持續緩解，療效評估為PR。

相較于一線治療的快速進展，恩沃利單抗二線治療帶來了確切的獲益。令人驚喜的是，該患者屬于老年患者，體力評分較差的情況下，恩沃利單抗的皮下注射給藥方式極大地提高了患者用藥的便捷性，也提高了患者的依從性。更重要的是，患者在二線治療期間總體的安全性可控。

恩沃利單抗是國產創新型PD-L1免疫檢查點抑制劑，本病例所在的II期臨床研究顯示，恩沃利單抗單藥[150mg 每周一次（QW）皮下注射給藥]用于晚期胃癌人群的客觀緩解率（ORR）為55.6%，用于結直腸癌、胃癌以及其他實體瘤患者的ORR均在40%以上，抗腫瘤療效良好[1-2]。

同時，恩沃利單抗的總體安全性也得到了確證。所有級別和3-4級藥物相關治療期間不良事件（TRAE）發生率分別為84%和16%，無5級TRAE發生，無免疫性肺炎和結腸炎發生。恩沃利單抗采用獨特的皮下注射給藥方式，注射部位反應發生率為9%，且均為1-2級。對于老年患者而言，恩沃利單抗更能展現其安全性和便捷的優勢。

基于II期臨床研究的結果，恩沃利單抗于2021年11月24日正式在中國獲批上市。恩沃利單抗在本例患者的治療中展現了不俗的療效，帶來了可觀的PFS獲益。我們也期待恩沃利單抗在真實世界的應用中能帶來更亮眼的成績。

參考文獻：

[1] 沈琳，2021 CSCO，摘要號10142

[2] Li J, Deng Y, Zhang W, et al. Subcutaneous envafolimab monotherapy in patients with advanced defective mismatch repair/microsatellite instability high solid tumors[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2021, 14(1): 95.

專家簡介

王正航 主治醫師

北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科，主治醫師。

醫學博士。

主要從事胃腸腫瘤的綜合診療、結直腸癌肺轉移的綜合治療和消化道腫瘤的免疫治療。

目前任北京癌癥防治學會結直腸癌防治專委會秘書、中國臨床腫瘤學會（CSCO）翻譯小組成員等。

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