1月8日，由北京抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會青年委員會、北京醫學獎勵基金會共同主辦“2022北京泌尿腫瘤青年論壇”勝利召開。會議期間，中國醫學科學院腫瘤醫院韓蘇軍教授分享了肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）治療進展及未來研究方向。醫脈通特整理如下，以饗讀者。
中國醫學科學院腫瘤醫院 泌尿外科
國家癌癥中心/中國醫學科學院腫瘤醫院泌尿外科副主任醫師
中國抗癌協會泌尿腫瘤專委會青年委員
北京腫瘤學會委員
北京腫瘤學會泌尿腫瘤專業委員會委員兼秘書
北京癌癥防治學會泌尿腫瘤專委會委員兼秘書長
北京泌尿外科學會青委會委員
北京抗癌協會青年理事
北京抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會青年委員兼秘書
北京中西醫結合學會泌尿外科專業委員會委員
北京醫學會泌尿外科分會數字泌尿外科學組委員
中國抗癌協會光動力學會委員
基于I級證據，以順鉑為基礎的新輔助治療是MIBC的標準治療，其病理完全緩解（pCR）率為25%~38%，可改善患者總生存（OS）率5%~8%。但是含鉑新輔助化療改善pCR相對有限，且順鉑不耐受患者無新輔助治療方案可選。
1.NCCN 2021 V2膀胱癌指南的新輔助化療方案：
對于順鉑不耐受人群，目前開展的關于新輔助免疫治療的研究（PURE-01[帕博利珠單抗]、ABACUS[阿替利珠單抗]、NABUCCO[納武利尤單抗+伊匹木單抗]、NCT02812420[度伐利尤單抗+曲美木單抗]）顯示，免疫檢查點抑制劑/雙免疫新輔助治療鉑不耐受MIBC的pCR率為31%~46%。
對于順鉑耐受人群，目前開展的四項II期研究顯示，度伐利尤單抗+GC、阿替利珠單抗+GC、帕博利珠單抗+GC、納武利尤單抗+GC治療鉑耐受MIBC的pCR率（pT0）分別為34%、44%、36%、34%。
近期，中國研究者也開展了一項單臂、多中心探索性II期臨床研究，旨在評估卡瑞利珠單抗+GC用于局部晚期膀胱癌新輔助治療的療效。入組患者為cT2-T4a N0-1M0局部晚期尿路上皮癌、ECOG評分為0~1、順鉑耐受，主要終點為pCR率。
結果顯示，截至2021年7月10日，17例患者完成主要療效評估，cT2/cT3-4/cN＋的比例分別為52.9％、47.1％、5.9％，有9例患者（52.9％）達到pCR（pT0N0），10例（58.8％）達到病理降期（≤pT1N0）；PD-L1（CPS≥10）患者pCR率為33％（1/3），PD-L1（CPS＜10）患者pCR率為63％（5/8）；末次用藥至手術的中位時間為4.71周，沒有患者因不良事件延遲手術，沒有發生非預期手術并發癥。3級及以上不良事件發生率為44.4%，安全性與既往報道一致。
卡瑞利珠單抗聯合GC新輔助治療MIBC與既往數據對比
基于前期取得了較好的數據，邢念增教授牽頭開展了后續隨機對照研究。研究計劃納入106例患者，入組患者將接受卡瑞利珠單抗+GC或GC方案。期待研究結果的公布。
新輔助治療達到CR的患者能否進行保膀胱治療？研究者已開展多項研究。
HCRN GU 16-257研究是一項II期研究，旨在評估經尿道膀胱腫瘤電切術（TURB-t）+GC+納武利尤單抗+選擇性保膀胱用于MIBC患者的療效。該研究在2021 ASCO大會上公布結果，研究納入鉑類耐受的cT2-4aN0M0膀胱癌患者，TURBT之后接受4周期GC+納武利尤單抗治療，獲得臨床完全緩解（cCR）患者接受納武利尤單抗維持治療，其他患者接受根治性膀胱切除術（RC）。主要研究終點為cCR率和cCR預測2年無轉移生存的能力，次要終點為基因突變對cCR的影響。
結果顯示，研究共納入76例患者，cCR率為48％，結果與新輔助研究類似。cCR患者原位復發26％（8/31），6例接受了手術，初期膀胱保留率為36％。高TMB（≥10 mut/Mb[P=0.02]）或ERCC2突變（p＝0.02）與cCR或pT0相關。該研究采用免疫聯合治療，并對不同結果患者進行個體化治療，這體現了目前MIBC治療的精準醫療分層和全程管理。
保留膀胱三聯療法（TMT）是臨床上局部MIBC的標準治療方案，帕博利珠單抗在MIBC新輔助治療中顯示出活性，與TMT聯用有望改善療效。一項多中心II期研究（NCT02621151）評估了帕博利珠單抗+TURB+（帕博利珠單抗+吉西他濱）+放療（RT）（四聯療法）治療MIBC的療效。
研究納入不接受或不耐受RC手術患者，入組患者先接受帕博利珠單抗2~3周，再行最大化TURB，再接受全膀胱RT+吉西他濱+帕博利珠單抗治療。主要終點為2年保留膀胱無病生存率（BIDFS）。結果顯示，12周CR率為83%，1年BIDFS率為77%。可見，聯合治療尤其是增加放療的TMT可提高局部控制率。
保留膀胱的綜合治療是根治性膀胱癌切除術的替代方案。IMMUNOPRESERVE-SOGUG研究是一項II期研究，旨在探索TURB+雙免疫聯合（度伐利尤單抗+曲美木單抗）+RT在MIBC保膀胱治療中的可行性和有效性。
研究納入不接受或不耐受RC手術的cT2-4aN0M0期患者，先給予患者TURBT，然后行度伐利尤單抗+曲美木單抗（Q4W，3周期），2周后開始常規分割放療（盆腔：46Gy；膀胱：64-66Gy），無殘留者（TURB評估）給予保膀胱；仍有腫瘤殘留或復發的患者接受挽救性膀胱切除術，主要終點為CR率。結果顯示，26例患者達到完全緩解（CR），CR率為81%，6個月完整膀胱無病生存率（DFS）、OS率分別為76%、93%。該研究同樣體現出MIBC患者的免疫聯合治療和個體化分層治療。
上述三項研究顯示， HCRN GU 16-257研究、NCT02621151、IMMUNOPRESERVE-SOGUG研究的cCR率分別為48%、83%、81%；膀胱保留率分別為36%、77%（1年）、76%（6個月）。加入放療后的cCR率有明顯提升，研究結果有待進一步驗證，并期待更多研究結果。
目前，有多項研究正在探索放化療+免疫治療在保留膀胱治療中的療效。III期SWOG/NRG 1806目前正在入組，旨在探索阿替利珠單抗+同步放化療（CRT）vs CRT保膀胱策略的療效。III期KEYONTE-992目前也正在入組中，旨在評估帕博利珠單抗+CRT vs CRT的療效。期待更多保膀胱策略的更新。
IMvigor010研究是首個評估MIBC免疫輔助治療的III期臨床研究，結果為陰性。而CheckMate274研究結果為陽性，可改善患者DFS。CheckMate274是一項多中心、隨機雙盲III期研究，旨在評估納武利尤單抗對比安慰劑用于根治術后高危肌層浸潤性尿路上皮癌的療效。
研究納入709例高危肌層浸潤性尿路上皮癌患者，包括新輔助化療后分期為pT2-T4a或淋巴結陽性及不適合/拒絕接受新輔助順鉑化療的pT3-4及淋巴結陽性患者。結果顯示，納武利尤單抗組和安慰劑組的中位DFS分別為21個月和10.9個月（HR=0.7，P＜0.001）；PD-L1≥1患者中，兩組的中位DFS分別為未達到和10.8個月（HR=0.53，P＜0.001），DFS改善更為明顯。
韓教授強調，臨床實踐中要進行個體化治療，并不是每位患者都要接受一種新的治療方案，每增加一種治療方案就會增加不良反應。
CheckMate274研究亞組分析顯示，對于體能狀態好的患者，可優先選擇免疫輔助治療；膀胱癌（下尿路腫瘤）可優先選擇，淋巴結陽性、先前行含鉑新輔助化療、PD-L1陽性（PD-L1≥1%）更可能從輔助治療中獲益。
III期IMvigor010研究探索了阿替利珠單抗輔助治療高危肌層浸潤性尿路上皮癌的療效。阿替利珠單抗并未改善ITT人群患者的DFS和OS。但是進一步分析發現，ctDNA具有較好的預后和預測價值：ctDNA陰性患者預后（DFS、OS）優于ctDNA陽性患者；ctDNA陽性患者可從免疫輔助治療中獲益，而ctDNA陰性患者不能從中獲益。
阿替利珠單抗和安慰劑組的ctDNA清除率分別為18.18%和3.8%（P=0.00408）。研究還發現，ctDNA陽性轉陰患者的DFS優于未轉陰者，接受阿替利珠單抗治療ctDNA轉陰患者生存獲益最明顯。
基于IMvigor010研究的以上研究結果，研究者開展了IMvigor011研究，2021年ESMO大會上研究者公布了設計方案，研究旨在評估阿替利珠單抗對比安慰劑用于ctDNA陽性高危MIBC術后輔助治療的療效。研究納入膀胱切除后21個月內ctDNA陽性患者。類似IMvigor011研究這種精準分層指導的研究是未來的發展方向。
此外，目前對于MIBC圍手術期的治療，有新輔助治療+輔助治療“三明治”新模式的探索，也體現了目前的“個體化+聯合+全程管理”治療模式，包括KEYNOTE-866（順鉑耐受MIBC患者）和KEYNOTE-905研究（順鉑不耐受MIBC患者），期待研究結果的公布。
MIBC治療目標：延長生存，改善生活質量，提高治愈率，提高保留膀胱率。
MIBC治療方向：一，聯合治療，包括藥物聯合、不同治療方式和MDT討論；二，個體化治療即精準治療；三，全程管理是保留膀胱治療的重要方向。
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