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阿帕他胺聯合ADT治療兩例合并骨轉移的高瘤負荷mHSPC患者，僅治療1個月，PSA下降>90%，后續治療達到持續穩定PSA應答，有望為患者帶來更長生存。
針對四川大學華西醫院已使用阿帕他胺+ADT方案治療的總體病例進行分析，從2021-01-01至2021-10-30阿帕他胺新入組患者為20例（剔除無效數據）。其中，轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）為9例，非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）為11例。患者基線情況如表1所示。
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總體病例數據分析中，mHSPC患者和NM-CRPC患者的PSA應答情況如下圖所示。其中mHSPC患者中，PSA下降>90%（PSA90）的患者高達88.9%，下降50%-90%的患者占11.1%，不存在下降<50%或未達50%的患者。NM-CRPC患者中，相應下降情況的患者占比分別為81.8%、9.1%、9.1%。
MRI（2020-11-25）：前列腺4.4cm×4.7cm×5.4cm，T2W1呈低信號（符合PIRADS 3分）， DWI呈高信號、ADC呈低信號（符合PIRADS 5分），包膜破壞伴腺體外侵犯。有膀胱受累。符合前列腺癌（T4N1M1b）。
ECT（2020-12-12）：全身骨骼顯像清晰、完整。顱骨、多支肋骨、脊柱頸、胸、腰段多個錐體、骨盆見多處異常放射性濃聚影，考慮多發骨轉移。
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經直腸前列腺穿刺病理（2020-12-22）：前列腺癌（Gleason評分3+5=8分）；免疫組化：AMACR(+)、P63(-)、HCK(-)、AKR1C3(+，40%)、CgA(-)、PSA(+)、PSMA(+)、MIB-1(+，10%)。
阿帕他胺240mg，口服，1次/日（2021-01-05開始使用）；戈舍瑞林10.8mg，皮下注射，1次/12周。復查PSA變化情況如下圖所示，結果表明患者持續用藥后能快速、深度降低PSA，達到持續穩定PSA應答。
2021-7-28，復查骨掃描。ECT：左側頂骨、T7椎體、左側髂骨見點狀放射性濃聚增高影，與2020-12-12骨顯像比較病灶減少。
ECT（2021-04-15）：1、前列腺癌，膀胱及直腸前壁受侵；2、右側骼內血管旁大淋巴結及胸膜椎多個錐體和骨盆多處病變伴糖代謝增高，多系淋巴結和多處骨轉移。
經直腸前列腺穿刺病理（2021-4-15）：前列腺癌（Gleason評分4+5=9分）。免疫組化：AMACR(+)、P63(-)、HCK(-)、AKR1C3(-)、ARV7(-)、CgA(-)、Syn(-)、Rb(無缺失)、P35（+）、PSA(+)、PSMA(灶+)、PTEN(無缺失)、Ki-67陽性率約40%。
診斷：新診高危/高瘤負荷mHSPC，Gleason評分：4+5=9分。
轉移情況：右側骼內血管旁大淋巴結及胸膜椎多個錐體和骨盆多處病變，伴糖代謝增高，多系淋巴結和多處骨轉移。
阿帕他胺240mg，口服，1次/日；戈舍瑞林10.8mg，皮下注射，1次/12周。復查PSA如下圖所示，患者持續用藥后快速、深度降低PSA，達到持續穩定PSA應答。
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執筆編寫中華醫學會《上尿路尿路上皮癌》指南，以及中國醫師協會《上尿路尿路上皮癌》專家共識。
主編《上尿路尿路上皮癌問答》專著一部，參編《上尿路尿路上皮癌》專著一部
總體病例分析而言，經阿帕他胺治療的兩類前列腺癌患者（mHSPC和NM-CRPC），PSA應答高。其中PSA下降>90%的患者高達85%（17/20），下降50%-90%的患者為10%（2/20），即PSA下降>50%的患者高達95%。并且阿帕他胺總體安全性高，絕大多數患者未出現不良反應。
TITAN研究表明阿帕他胺組與安慰劑組的整體不良事件、3-4級不良事件和嚴重不良事件的發生率相當。盡管阿帕他胺組皮疹的不良事件發生率相對較高，但是也有相關研究證據表明大多數皮疹嚴重程度僅為1/2級。針對皮疹的預防和管理，需要做到提前溝通，及時處理。總體來說，阿帕他胺的安全性可控，耐受性良好。
兩例病例均為高危/高瘤負荷mHSPC患者，合并多發骨轉移。針對這類患者，可能面臨多種治療選擇。盡管雄激素剝奪治療（ADT）是mHSPC的基礎治療，但單純長期ADT治療的臨床獲益較為有限。
2021年美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統腫瘤研討會（ASCO-GU 2021）公布的TITAN研究的最終分析結果表明，在經過將近4年的隨訪后，阿帕他胺聯合ADT與單純ADT治療相比，可顯著降低48%的死亡風險，4年生存率達65.2%，但由于阿帕他胺在第一次中期分析時就已經顯示出卓越的療效，后續有40%的安慰劑組患者交叉入組接受阿帕他胺的治療[1,2]；若將交叉入組的因素排除后，接受單純ADT治療的mHSPC患者中位生存時間僅有39.8個月，提示這類型患者無論腫瘤負荷高低，均應該及早進行積極的干預。
同時，考慮到阿帕他胺+ADT方案能使患者PSA得到快速持久的控制，并且相比單純應用ADT，聯合阿帕他胺治療雄激素受體（AR）變異的概率更低。此外，阿帕他胺方案已被證實具有多種有效序貫治療選擇，無論序貫首選內分泌治療還是化療，均能降低疾病二次進展/死亡風險。
基于以上考慮，為上述患者制定阿帕他胺+ADT的治療方案（2021-01-05），僅1個月后復查，PSA下降90%以上，獲益十分明顯。后續治療過程中PSA進一步降低，并持續穩定在極低水平，截至2021-10-11，PSA<0.006。該案例充分表明阿帕他胺持續用藥后能快速、深度降低PSA，并使患者達到持續穩定PSA應答。
治療6個多月的骨掃描顯示（2021-07-28），患者骨病灶較治療前明顯減少，提示阿帕他胺具有良好的疾病控制作用。此外，在病例一中，免疫組化顯示AKR1C3(+,40%)，AKR1C3是前列腺癌腫瘤內源性雄激素合成旁路途徑的關鍵酶，既往研究已發現其與阿比特龍耐藥的發生息息相關，AKR1C3通過增加內分泌雄激素的合成和增強雄激素信號傳導來抵抗阿比特龍，其過度表達誘導了阿比特龍的耐藥。
另外AKR1C3在mHSPC組織中的陽性表達與患者較短的CRPC發生時間相關[3,4]，但是該案例患者接受阿帕他胺聯合ADT治療卻取得了較好的抗腫瘤效果。
病例二同樣為高危/高瘤負荷mHSPC患者，合并多發骨轉移。基于上述相同的治療考慮，該患者接受阿帕他胺+ADT治療（2021-04-22）。1個月后復查，PSA下降95%，后續治療過程中，PSA水平持續下降，截至2021-10-22，PSA僅為0.067 ng/ml。該案例同樣展現出阿帕他胺聯合ADT快速、深度降低PSA的治療效果。
西安交通大學第二附屬醫院泌尿外科主任，泌尿外科研究所所長，外科學系主任，主任醫師，教授，博士研究生導師。
中國醫師協會泌尿外科醫師分會常務委員兼腫瘤學組副組長，
主持國家自然科學基金3項、省部級基金3項，以第一作者或通訊作者發表論文122篇，其中SCI收錄40篇，參編（譯）著6部，獲陜西省科技進步獎三項，西安市科技進步獎一項。
前列腺癌在中國的發病率逐年升高，大多數前列腺癌患者在初診時就已經出現轉移。有數據表明發生遠處轉移的患者，5年相對生存率從未轉移患者的80%降至30%，無進展生存時間（PFS）是未轉移患者的一半。mHSPC患者進展后將轉變為轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC） 。患者一旦進入mCRPC階段，預后一般較差。但如果能在更早的mHSPC階段及時啟用更積極的治療方案，將很大程度改善患者的生存獲益[5]。
阿帕他胺聯合ADT已被國際/國內指南推薦為mHSPC患者的標準治療。從長期生存來看，阿帕他胺+ADT方案治療能將患者的4年生存率提高27.3%。同時，阿帕他胺聯合ADT的治療方案能讓患者在短時間內看到非常顯著的PSA下降。95.8%的中國患者PSA下降可以超過50%，79.2%的中國患者PSA下降可以超過90%，同時還有67%的患者在2個月內能將PSA降到0.2ng/mL以下。
而實現PSA≤0.2ng/mL的mHSPC患者OS獲益更佳，死亡風險顯著降低83%。此外，阿帕他胺方案也不需要聯用激素，這就極大地降低了患者長期聯合激素可能導致的代謝異常、骨質疏松等風險，更加適合患者的長期使用[2]。
并且一項頭對頭比較阿帕他胺、阿比特龍、恩扎盧胺治療mHSPC患者的PSA應答的研究表明，在相同時間內，阿帕他胺治療組PSA下降更深的人數更多，而在所有達到相同PSA應答深度的患者中，阿帕他胺可以為患者帶來更快的PSA下降，讓患者可以更早的達到更深、更低的PSA水平。由此也表明，阿帕他胺對mHSPC患者的PSA控制相較于阿比特龍和恩扎盧胺更優[6]。
也有研究表明AKR1C3介導了CRPC患者對恩扎盧胺的耐藥性，幾乎所有的CRPC患者在開始治療后3個月內均會產生耐藥性，而阿帕他胺對AKR1C3介導的耐藥性敏感，因此病例一中患者盡管AKR1C3表達陽性，但是阿帕他胺仍有較好的治療效果。并且兩個病例中，mHSPC患者初始使用阿帕他胺聯合ADT治療方案，僅治療1個月，PSA均下降90%以上，從臨床實踐角度充分驗證了阿帕他胺聯合ADT方案在mHSPC階段可以快速、深度降低PSA，從而實現患者更長的OS獲益。
值得高興是，目前阿帕他胺已經被納入國家醫保目錄，極大程度降低了患者的經濟負擔，這意味著未來更多的前列腺癌患者將從阿帕他胺的治療中獲益。
廣西壯族自治區人民醫院大外科主任、泌尿外科主任，碩士生研究生導師、主任醫師
廣西微創手術中心副主任
泌尿系結石整體微創治療廣西培訓中心主任
北京大學泌尿外科醫師培訓學院“將才工程”赴美國(USC)培訓學員，曾在美國約翰霍普金斯大學醫學院短期專業培訓
社會任職：
中國醫促會泌尿健康專業委員會常委
中華醫學會泌尿外科分會(CUA)微創學組委員
中國醫師協會泌尿外科分會(CUDA)微創及機器人學組委員
中國中西醫結合學會泌尿外科分會委員
中國醫師協會泌尿外科分會全國委員(第二屆)
廣西預防醫學會泌尿外科疾病防治專業委員會主任委員
廣西醫學會男科分會主任委員
廣西中西醫結合學會泌尿外科分會副主任委員
廣西抗癌協會泌尿腫瘤分會副主任委員
廣西醫學會泌尿外科分會常委
《中華男科》雜志、《廣西醫學》雜志、《微創泌尿外科》雜志、《中國臨床新醫學》雜志編委
近年來，隨著晚期前列腺癌治療領域的新藥不斷涌現，晚期前列腺癌在我國正式從ADT以及聯合雄激素阻斷（CAB）治療的舊時代走進了新型內分泌治療的新時代。如何正確地應用目前的治療手段，為中國mHSPC患者制定最佳的治療方案是擺在我們臨床醫生面前的重要問題。
目前，FDA批準治療mHSPC的新型內分泌治療藥物包括阿帕他胺、阿比特龍以及恩扎盧胺，而其中恩扎盧胺尚未在國內獲批mHSPC適應癥。并且阿帕他胺的適應癥覆蓋了臨床中包括新診以及原發進展的、多種來源的mHSPC患者，而阿比特龍的適應癥僅覆蓋了新診高危mHSPC。因此，阿帕他胺是目前唯一能應用于所有mHSPC患者的新型內分泌治療藥物[7]。
作為一種新型AR抑制劑，阿帕他胺在一系列研究中均展現出了強大的治療獲益。一項納入TITAN研究最終分析數據的meta分析表明[8]，與傳統內分泌以及化療相比，阿帕他胺等新型內分泌治療在提高總體人群以及不同亞組人群的 OS 和無失敗生存（FFS） 方面效果最好，而在阿帕他胺、阿比特龍、恩扎盧胺的治療比較中，阿帕他胺聯合ADT在提高總人群以及不同亞組人群的OS和FFS方面的治療效果最為突出。并且，TITAN研究數據顯示了阿帕他胺聯合ADT治療mHSPC具有可靠、穩定的安全性。
兩個案例中的患者接受阿帕他胺聯合ADT方案治療后，獲益十分顯著。此外，值得一提的是，病例一中患者AKR1C3表達陽性，而AKR1C3能通過增加內分泌雄激素的合成和增強雄激素信號傳導來抵抗阿比特龍，從而產生耐藥性。而阿帕他胺作為在二代AR抑制劑恩雜盧胺基礎上進行結構優化而生的新型AR抑制劑，具有創新的三重作用機制，針對AKR1C3表達陽性患者仍然具有腫瘤殺傷敏感性，因而能取得較好的療效，這對于臨床篩選阿帕他胺獲益人群具有重要的參考價值。
目前，中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南、中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南、歐洲泌尿外科學會（EAU）指南、美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）、美國泌尿外科學會（AUA）指南均以最高證據級別，強力推薦阿帕他胺聯合ADT方案用于mHSPC患者的標準治療。與此同時，2022年1月1日，隨著阿帕他胺醫保政策正式執行，作為唯一擁有mHSPC全適應癥的新型AR抑制劑，相信在醫保政策的保駕護航之下，必將惠及更多患者。
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[2]Chi KN, Chowdhury S, Bjartell A, et al. Apalutamide in Patients With Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer: Final Survival Analysis of the Randomized, Double-Blind, Phase III TITAN Study. J Clin Oncol. 2021 Jul 10;39(20):2294-2303.
[3]Liu C, Armstrong CM, Lou W, Lombard A, Evans CP, Gao AC. Inhibition of AKR1C3 Activation Overcomes Resistance to Abiraterone in Advanced Prostate Cancer. Mol Cancer Ther. 2017;16(1):35–44. doi:10.1158/1535-7163.MCT-16-0186.
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[7]《中國泌尿系統疾病診斷治療指南》前列腺癌診斷治療指南2021版.
[8]亢震，楊峻峰。轉移性激素敏感性前列腺癌的系統治療：基于隨機對照試驗的網狀meta分析。摘要PU-1706，發布于中華醫學會第二十八屆全國泌尿外科學術會議。
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