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這個藥，可以為國內SCLC患者化療引起的骨髓抑制保駕護航。
近年來靶向治療和免疫治療手段層出不窮，在肺癌中的治療地位也在不斷提高。但化療仍然在晚期肺癌的治療中占據不可替代的位置。骨髓抑制作為化療常見的不良事件（AE），不僅會影響化療的治療效果，而且可能導致繼發感染、貧血、出血等并發癥而危及患者生命。
骨髓抑制是指患者的白細胞、中性粒細胞、血紅蛋白或者血小板生成受到抑制的情況。白細胞/中性粒細胞減少是化療藥物最常見的血液學毒性反應，嚴重的中性粒細胞下降一方面會增加侵襲性感染的發生風險，另一方面合并發熱、感染常常導致化療藥減量或延遲，最終影響抗腫瘤療效。
為了闡明化療所帶來的血液學不良反應以及治療和預防手段，本文針對今年1月發布的小細胞肺癌（SCLC）最新的2022年第2版美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）臨床實踐指南（以下簡稱《NCCN指南》）[1]進行解讀，并整理了化療在SCLC治療中的作用以及常見的骨髓抑制推薦預防方案，一起來看看干貨吧！
《NCCN指南》局限期SCLC患者一線治療首選方案中，推薦在全身治療同步放療期間使用依托泊苷聯合順鉑，同時，在此期間不推薦使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（CM-GSF）。
廣泛期SCLC的一線治療方案眾多，往往需要多藥聯合。其中推薦的四個首選方案中均為化療聯合免疫檢查點抑制劑治療，并接受免疫檢查點抑制劑單藥維持治療。其中采用的化療方案為卡鉑聯合依托泊苷（EC方案）和順鉑聯合依托泊苷（EP方案）。
此外，針對廣泛期SCLC患者的二線治療方案，體能評分為0-2分、復發時間≤6個月的患者首選拓撲替康、Lurbinectedin 或參與臨床研究，復發時間>6個月的患者則采用復發前的藥物治療。
可見化療貫穿了SCLC局限期一線以及廣泛期一、二線治療，作為基石藥物，化療具有顯著的不可替代性，但是其帶來的嚴重不良反應更加不可忽視。
化療藥物針對的是生長活躍的細胞。除惡性腫瘤細胞外，骨髓造血干細胞、消化道黏膜、皮膚及其附屬器、子宮內膜和卵巢等器官或組織的細胞更新亦較快，這是化療藥物導致相應不良反應的組織學基礎。可以認為，幾乎所有化療藥物都具有骨髓抑制作用，差別在于程度。
美國一項調查研究顯示[2]，當以紫杉類為基礎、以蒽環類為基礎、以鉑類為基礎、以吉西他濱為基礎化療時，患者化療所致血小板減少癥（CIT）發生率分別為21.9%、37.8%、55.4%、64.2%。
CASPIAN研究中[3]，度伐利尤單抗聯合EP方案治療SCLC患者最常出現的≥3級不良事件是中性粒細胞減少癥[度伐利尤單抗+Tremelimumab+EP方案組（32%）；度伐利尤單抗+EP方案組（24%）；EP方案組（33%）]。此外，≥3級貧血和血小板減少癥的發生率也位居前列。
綜上可見，廣泛期SCLC的一線首選治療方案中，骨髓抑制是極為常見的不良反應。雖然目前已經有多種治療骨髓抑制的藥物，但目前國內在化療前給藥預防或減輕骨髓抑制的治療手段仍舊有限。
《NCCN指南》推薦CDK4/6抑制劑作為骨髓抑制有效預防措施
《NCCN指南》中指出，當給予含鉑/依托泊苷±免疫檢查點抑制劑或含拓撲替康方案治療SCLC時，Trilaciclib或G-CSF可作為預防性選擇，以降低化療引起的骨髓抑制的發生率。
Trilaciclib是一種高效、選擇性、可逆的細胞周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6）抑制劑，可誘導HSPCs及淋巴細胞暫時停滯在細胞周期的G1期，減少暴露于化療后的DNA損傷和細胞凋亡，降低化療藥物對中性粒細胞、紅細胞、血小板等骨髓細胞損傷導致的不良反應。Trilaciclib可在化療同時預防性給藥以全面保護骨髓和免疫細胞，2021年2月Trilaciclib獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，用于預防SCLC化療引起的骨髓抑制。
Trilaciclib在國外的三項針對廣泛期SCLC的隨機對照臨床研究（G1T28-02、G1T28-03、G1T28-05研究）結果顯示，嚴重中性粒細胞減少持續時間縮短約4天，嚴重中性粒細胞減少的發生率可由52.9%下降到11.4%，3/4級貧血發生率由31.9%下降至20.3%，3/4級血小板減少發生率由36.1%下降至19.5%。更為重要的是，Trilaciclib在形成對SCLC患者多系骨髓保護的同時，并不影響化療療效與患者生存期，消除了臨床醫生對應用CDK4/6抑制劑后可能會影響化療療效的顧慮。
從某些角度而言，既往針對骨髓抑制的傳統治療手段并非真正意義上的骨髓保護，僅在化療對骨髓造成傷害以后，通過刺激相應細胞譜系生成，如刺激中性粒細胞生成的G-CSF、刺激血小板生成的血小板生成素（TPO）以及刺激紅細胞生成的促紅細胞生成素（EPO）等達到縮短骨髓抑制時間的目的。同時以上干預措施還有可能會引發其他副作用，如骨髓造血儲備功能耗竭等。與之相比，CDK4/6抑制劑卻能夠實現從源頭對骨髓造血功能的全面保護。
國內III期研究正在進行，Trilaciclib有望為國內SCLC患者保駕護航
在2021年4月，Trilaciclib用于接受卡鉑聯合依托泊苷或拓撲替康治療的廣泛期SCLC患者的III期臨床研究在臨床試驗登記與信息公示平臺注冊。希望基于中國發病人群的臨床研究能夠得到同樣優秀的數據，從而使Trilaciclib盡快獲批上市，為國內SCLC患者全面保駕護航。其次，Trilaciclib在其他需要骨髓保護的癌種中也具有很好的應用前景，如結直腸癌、三陰性乳腺癌等，未來有望覆蓋更多的患者。
[1]2022.V1版《NCCN腫瘤學臨床實踐指南：小細胞肺癌》
[2] Y Wu et al. Anemia and Thrombocytopenia in Patients Undergoing Chemotherapy for Solid Tumors: A Descriptive Study of a Large Outpatient Oncology Practice Database, 2000-2007. Clin Ther.2009;31(Pt2):2416-32
[3] Jwg A , MD B, Yc C , et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial[J]. 2021.
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