恩沃利單抗四線治療仍能帶來26個月PFS！郭偉劍教授談晚期結直腸癌后線診療策略

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國產PD-L1單抗如何在結直腸癌后線治療中強勢發力？“精準免疫”是關鍵！

2021年11月24日，PD-L1抑制劑恩沃利單抗獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）的批準上市，適應證為不可切除或轉移性微衛星高度不穩定（MSI-H）或錯配修復基因缺陷型（dMMR）的成人晚期實體瘤患者的治療。

恩沃利單抗的獲批提示國內晚期結直腸癌的后線治療中加入了免疫治療這一“殺手锏”，近年來“精準治療”的概念在腫瘤醫療領域被廣泛接受，而恩沃利單抗更是在“精準免疫”方面交出了令人滿意的答卷。研究證實，具有MSI-H/dMMR的結直腸癌患者對免疫檢查點抑制劑（ICIs）敏感。那么MSI-H/dMMR腸癌患者接受恩沃利單抗治療究竟療效如何？

為了解答這個問題，醫學界腫瘤頻道特邀復旦大學附屬腫瘤醫院消化腫瘤內科郭偉劍教授介紹結直腸癌后線治療現狀并分享恩沃利單抗治療的經典病例。

MSI-H/dMMR型結直腸癌后線治療進入免疫時代

針對我國結直腸癌的診療現狀，郭偉劍教授分享道：“結直腸癌是我國最常見的癌癥之一，發病率和死亡率高居不下。隨著醫療水平的改善，治療結直腸癌的手段從以往的手術治療、放化療向生物靶向治療及免疫治療發展。目前，結直腸癌的治療模式是以手術為中心的綜合治療，生物靶向治療及免疫治療等治療方式已逐漸展現良好的療效。

接受一線治療方案病情進展的結直腸癌患者，亟需有效的后線治療方案來控制病情。目前后線治療方案包括靶向藥物及免疫檢查點抑制劑。我國首個自主研發的PD-L1抑制劑恩沃利單抗展現了后線治療晚期MSI-H/dMMR患者的良好療效，已被批準用于不可切除或轉移性MSI-H/dMMR晚期實體瘤的治療。

在免疫治療時代，結直腸癌患者需完善相關基因檢測，以指導患者的治療方案。在MSI-H/dMMR型結直腸癌患者中，腫瘤浸潤淋巴細胞的密度遠大于微衛星穩定（MSS）/錯配修復蛋白正常（pMMR）型患者，因此對PD-1/PD-L1抑制劑反應良好。在相關臨床研究中也發現，免疫檢查點抑制劑對MSI-H/dMMR型結直腸癌患者療效良好。”

打破傳統給藥模式，恩沃利單抗提供皮下注射新選擇

郭偉劍教授談到恩沃利單抗的特點和適應證，他分享道：“目前，恩沃利單抗已被中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準用于不可切除或轉移性MSI-H/dMMR的成人晚期實體瘤患者的治療，包括既往經過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現疾病進展的晚期結直腸癌患者以及既往治療后出現疾病進展且無滿意替代治療方案的其他晚期實體瘤患者，是中國首個獲批泛瘤種適應證的免疫治療藥物。

恩沃利單抗是我國自主研發的首款皮下注射PD-L1單抗，在恩沃利單抗上市前，所有獲批的PD-1/PD-L1抗體必須通過靜脈給藥，而恩沃利單抗的出現打破了這種局面。皮下注射的獨特給藥途徑意味著患者用藥更為便利和快捷，也給不適合靜脈注射給藥的患者提供了新選擇。”

恩沃利單抗后線治療為一例晚期腸癌患者帶來26個月PFS獲益

郭偉劍教授提到了一例令他印象深刻的晚期腸癌患者：“該患者為61歲男性，因‘右半結腸癌術后9年’就診。患者于2010年5月27日行右半結腸切除術，術后病理示：升結腸中分化腺癌；浸潤腸壁全層至漿膜外纖維脂肪組織，上下切緣陰性；淋巴結未見轉移；dMMR（hMSH2-,hMLH1-）。患者于2010年6月21日起行7周期XELOX方案化療，末次化療時間為2010年11月12日。

2016年9月患者因腹部不適行腸鏡檢查，腸鏡病理示：（距肛門80cm處）淺表的絨毛管狀腺瘤伴低級別上皮內瘤變。CT結果提示橫結腸癌可能，腸系膜區多枚小淋巴結。隨后，患者于2016年9月27日行橫結腸癌根治術，術后病理示：高-中分化腺癌，浸潤至漿膜下層，環形切緣陰性；淋巴結未見轉移；考慮橫結腸癌可能為第二原發腸癌。

2017年5月15日患者隨訪時，PET-CT示：結腸癌術后，吻合口復發，空腸癌伴周圍淋巴結轉移。遂于2017年6月6日行剖腹探查術+復雜腸黏連松解術+姑息性小腸腫瘤及部分結腸切除術+末端回腸造瘺術。術后病理示：空腸低分化腺癌，隆起型，浸潤至漿膜外纖維脂肪組；淋巴結未見轉移；結合病史，考慮為結腸癌復發；dMMR（PMS2-,hMLH1-），MSI-H。

末次術后患者先后接受XELOX方案作為一線化療方案，伊立替康聯合卡培他濱作為二線化療方案及西妥昔單抗作為三線靶向治療，療效評價均為疾病進展（PD）。”

“隨后患者參加‘恩沃利單抗單藥治療MSI-H/dMMR晚期結直腸癌及其他晚期實體瘤患者的多中心II期臨床研究’，并于2019年1月28日至2021年3月16日接受恩沃利單抗皮下注射治療。患者用藥2周期后療效評估為部分緩解（PR），直至2021年3月底出現腫瘤進展，無進展生存期（PFS）26個月。用藥期間患者耐受性良好，皮疹I級，ALT升高 I級，血紅蛋白降低I級，高糖血癥I級，無免疫相關不良反應發生。”

左：2019年1月24日患者治療前腹部CT

右：2019年3月20日患者用藥2周期后獲得PR

免疫治療未來如何進一步突破？

免疫治療在MSI-H/dMMR結直腸癌的治療中已取得突破性進展，但是免疫治療之后在MSI-H/dMMR人群中的研究方向以及免疫治療能否突破MSS/pMMR結直腸癌患者的免疫耐受，仍然是腫瘤領域關心的問題。對此，郭偉劍教授談道：“免疫檢查點抑制劑（ICIs）在結直腸癌免疫治療領域中不斷取得進展，在晚期結直腸癌的后線治療中展現出良好的療效。以近期獲批不可切除或轉移性MSI-H/dMMR成人晚期實體瘤患者適應證的恩沃利單抗為例，臨床II期試驗數據展示了其良好的治療效果。

該研究共納入103例接受過治療的晚期MSI-H/dMMR實體瘤患者，其中有65名結直腸癌患者。在接受恩沃利單抗150mg qw治療后，患者客觀緩解率（ORR）為44.7%，結直腸癌患者則為43.1%，中位PFS為11.1個月，1年總生存率為74.6%^[1-2]。此外，KEYNOTE-177研究確立了PD-1抑制劑在MSI-H/dMMR結直腸癌一線治療的地位。由此可見，進一步探索免疫檢查點抑制劑在MSI-H/dMMR型可手術腸癌患者的新輔助或輔助治療中的價值是非常有意義與值得期待的。

免疫治療聯合其他治療策略在MSS型結直腸癌的治療研究中展現了初步的抗腫瘤活性，未來可通過進一步研究腫瘤微環境及其調控機制、ICIs耐藥機制等，探索新方法以改善免疫治療在MSS/pMMR型結直腸癌中的治療效果與應用價值。”

專家簡介

郭偉劍 教授

博士、主任醫師、博士生導師
復旦大學附屬腫瘤醫院消化腫瘤內科副主任（主持工作）

中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事
中國臨床腫瘤學會胃癌專委會委員
中國臨床腫瘤學會胰腺癌專委會常委
中國抗癌協會胃癌專委會委員

中國抗癌協會精準治療專委會常委

上海市抗癌協會癌癥康復與姑息治療專委會主委
上海市抗癌協會胃癌分子靶向與免疫治療專委會副主委

參考文獻：

[1].Li J, Deng Y, Zhang W, etal. Subcutaneous envafolimab monotherapy in patients with advanced defective mismatch repair/microsatellite instability high solid tumors[J]. J Hematol Oncol. 2021,14(1):95.

[2].沈琳，2021年CSCO 論文更新

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