激素受體陽性人表皮生長因子受體2陰性早期乳腺癌術后輔助治療多基因檢測應用專家共識

乳腺癌已成為全球第一大惡性腫瘤，對全球女性健康構成了嚴重威脅。早期（Ⅰ～Ⅱ期）乳腺癌占全部乳腺癌的73.1%，針對早期患者給予合理、有效的治療，對于改善預后至關重要。

輔助化療是激素受體（hormone receptor positive， HR）陽性人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2, HER-2）陰性早期乳腺癌輔助治療的重要手段，但僅有2%～20%的患者可真正從化療中獲益，因此，如何篩選出化療獲益患者成為亟待解決的問題。

術后復發風險評估的主要依據為患者臨床病理特征和多基因檢測結果，臨床病理特征包括年齡、腫瘤大小、淋巴結轉移、脈管瘤栓、組織學分級、乳腺癌分子分型等。

多基因檢測的出現為早期乳腺癌的預后預測和治療提供了更多輔助工具。通過檢測特定基因的表達水平，對不同患者的預后進行評估，并預測治療療效，從而指導輔助化療、放療及內分泌治療決策。然而，不同的多基因檢測工具無論研究背景、證據級別還是適用人群均存在較大差異，關于多基因檢測工具在國內的臨床應用尚缺乏統一推薦與共識。

為了更好地規范多基因檢測在早期乳腺癌輔助治療中的應用，中國醫師協會腫瘤醫師分會乳腺癌學組和中國抗癌協會國際醫療與交流分會共同組織專家，對我國早期乳腺癌多基因檢測臨床應用問題進行討論，形成本共識，以期通過介紹主要的多基因檢測工具的特點、臨床應用價值及適用范圍，幫助臨床醫師選擇合適的檢測方法，促進乳腺癌精準化診療。

本共識將重點闡述多基因檢測在HR陽性HER-2陰性早期乳腺癌中的應用，主要內容包括患者預后評估和輔助判斷術后化療、放療、延長內分泌治療的獲益等。結合多基因檢測工具的驗證研究及不同工具在中國的可及性，本共識將主要推薦以下工具：Oncotype Dx^?（21個基因）、MammaPrint^?（70個基因）、RecurIndex^?（28個基因）和Breast Cancer Index^?（BCI，7個基因，表1）。本共識推薦級別證據來源及國內專家推薦度見表2。

1. Oncotype Dx^?的術后輔助化療臨床應用：Oncotype Dx^?的建立，是通過對NSABP B-14研究中668例HR陽性淋巴結陰性（N0期）早期浸潤性乳腺癌患者進行基因分析，最終從250個基因中篩選確立了21個基因，根據其表達情況對乳腺癌患者進行風險評估，結果以復發分數（recurrence score，RS）表示，取值范圍為0～100分。

最初的風險劃分閾值為低危組（RS＜l8分）、中危組（18≤RS＜31分）和高危組（RS≥31分），在其驗證研究中，三組患者的10年遠處復發率分別為6.8%、14.3%和30.5%，低危組的復發率低于高危組，RS可以獨立預測HR陽性早期乳腺癌患者的預后。NSABP B-20研究進一步表明，Oncotype Dx^?還可預測化療敏感性，高危組輔助化療獲益較大，低危組化療獲益微小，中危組未提示明確的化療獲益，但臨床上不能完全排除獲益可能。

TAILORx 3期隨機對照研究中，學者進一步對Oncotype Dx^?判斷患者預后和預測化療療效的價值進行了前瞻性驗證，將風險閾值重新劃分為低危組（RS＜11分）、中危組（11≤RS≤25分）和高危組（RS≥26分）。

研究共納入10 273例HR陽性HER-2陰性N0期浸潤性乳腺癌患者，低危組僅接受內分泌治療，中危組隨機分為內分泌治療組和內分泌聯合化療組，高危組接受內分泌聯合化療，9年隨訪結果顯示，中危患者內分泌組和內分泌聯合化療組的無浸潤性疾病生存（invasive disease-free survival， iDFS）率（分別為83.3%和84.3%）、無遠處轉移復發率（分別為94.5%和95.0%）和總生存（overall survival， OS）率（分別為93.9%和93.8%）均相近。

亞組分析顯示，在年齡≤50歲的患者中，輔助化療可使RS 16～20分和21～25分患者的9年遠處復發率分別降低1.6%和6.5%，故推薦年齡≤50歲、RS 16～25分的患者進行術后化療。

二次分析時，學者引入臨床因素腫瘤大小和組織學分級聯合RS評分共同預測患者的化療獲益，結果顯示，年齡≤50歲、RS 11～25分的患者，臨床低危組患者接受或不接受化療的9年遠處復發率相似［分別為（3.9±1.0）%和（4.7±1.0）%］；但在臨床高危組中，化療患者的9年遠處復發率較未化療者更低［分別為（6.1±1.8）%和（12.3±2.4）%］，提示絕經前且臨床高危的患者，有可能從化療中獲得更多益處。

此外，不論臨床風險如何，年齡≤50歲且RS評分低危的患者，其9年遠處復發率均較低［≤（1.8±0.9）%］。

對于淋巴結陽性的患者，SWOG S8814研究中，學者回顧性分析了367例HR陽性HER-2陰性淋巴結轉移的絕經后乳腺癌患者，結果顯示，僅接受內分泌治療的人群，RS與預后有關（HR=2.64，95% CI：1.33～5.27，RS差值為50分；P=0.006）。

在化療聯合內分泌治療的患者中，低危組（RS＜18分）無顯著化療獲益（HR=1.02，95% CI：0.54～1.93，P=0.97），而高危組（RS≥31分）與內分泌治療組比較，無疾病生存（disease-free survival， DFS）率明顯改善（HR=0.59，95% CI：0.35～1.01，P=0.033）。

RxPONDER 3期隨機對照臨床試驗中，學者對Oncotype Dx^?在淋巴結陽性患者中的預后和預測價值進行了前瞻性驗證，納入5 083例HR陽性HER-2陰性淋巴結陽性（N1期，轉移淋巴結1～3枚）且RS≤25分的乳腺癌患者，隨機分成內分泌單藥組和化療聯合內分泌組，主要評估化療能否使低風險N1期患者獲益，結果顯示，全組患者5年iDFS率為91.6%，化療聯合內分泌組為92.2%，內分泌單藥組為91.0%（P=0.10），未觀察到化療獲益。

絕經前和絕經后患者的化療獲益有顯著差異（P=0.008），絕經后患者化療聯合內分泌組和內分泌單藥組的iDFS率分別為91.3%和91.9%（HR=1.02，95% CI：0.82～1.26，P=0.89），而絕經前患者化療聯合內分泌組和內分泌單藥組的iDFS率分別為93.9%和89.0%（HR=0.60，95% CI：0.43～0.83，P=0.002），說明絕經前女性可從化療中獲益，但隨著復發評分的增加，相對化療獲益并未增加。需要注意的是，入組人群中，≥2枚淋巴結陽性的患者僅占34.4%，因此針對此類患者，仍需謹慎對待該結論。

2. MammaPrint^?的術后輔助化療臨床應用：MINDACT研究中，學者對MammaPrint^?的預后價值進行了前瞻性驗證，研究共入組6 693例N0～1期的早期浸潤性乳腺癌患者，其中5 402例（80.7%）為HR陽性HER-2陰性，所有患者均行MammaPrint^?檢測確定基因風險，同時應用Adjuvant！Online臨床病理系統確定臨床風險，根據患者的檢測結果，臨床和基因雙低危的患者均不進行術后輔助化療，臨床和基因雙高危的患者均接受化療，對于復發風險評估不一致的患者（臨床低危且基因高危、臨床高危且基因低危），隨機分配進入化療組或未化療組。

結果顯示，臨床和基因雙低危組患者的預后最佳，5年無遠處轉移生存（distant metastasis-free survival， DMFS）率為97.6%，臨床和基因雙高危組患者盡管給予化療，5年DMFS率依然最低（90.6%）；臨床高危且基因低危患者化療組和未化療組的5年DMFS率分別為95.9%和94.4%（HR=0.78，95% CI：0.50～1.21，P=0.27），即使在淋巴結1～3枚陽性的患者中，化療獲益依然很小，化療組DMFS率為96.3%，未化療組為95.6%。

而對于臨床低危且基因高危的患者，化療組與未化療組5年DMFS率分別為95.8%和95.0%（HR=1.17，95% CI：0.59～2.28，P=0.66），同樣未提示化療獲益。該研究結果提示，MammaPrint^?可使46.2%的臨床高危患者安全豁免化療，避免過度治療。

MINDACT研究8年隨訪結果顯示，臨床和基因雙低危組患者僅應用內分泌治療的8年DMFS率為94.7%，在四組患者中預后最佳，可以豁免化療；而臨床和基因雙高危組患者的8年DMFS率為85.9%，在四組患者中預后最差，提示可從化療獲益。臨床高危且基因低危患者化療組和未化療組的8年DMFS率分別為92.0%和89.4%（HR=0.66，95% CI：0.48～0.92）。

對臨床高危且基因低危的HR陽性HER-2陰性患者進行亞組分析，結果顯示化療對患者8年DMFS的影響因年齡而異，對于≤50歲的患者，化療組與未化療組的8年DMFS率分別為93.6%和88.6%（HR=0.54，95% CI：0.30～0.98），提示這部分患者可能從化療中獲益；而＞50歲的患者化療組與未化療組8年DMFS率分別為90.2%和90.0%（HR=0.82，95% CI：0.55～1.24），未從化療獲益。但目前尚未明確在≤50歲患者中觀察到的化療獲益是否與化療引起的卵巢功能抑制有關。

3. RecurIndex^?的術后輔助化療臨床應用：RecurIndex^?主要用于預測N0～2期乳腺癌患者手術治療后的遠處轉移風險，提示不同患者化療的潛在獲益情況。RecurIndex^?驗證研究共入組2005—2014年接受治療的752例可手術的Ⅰ～Ⅲ期浸潤性乳腺癌患者，中位隨訪時間為95.8個月，根據RecurIndex^?檢測結果分為低危和高危組，兩組10年無遠處轉移（distant recurrence-free interval， DRFI）率分別為94.1%和85.0%（P＜0.000 1），10年無復發生存（relapse-free survival， RFI）率分別為90.0%和80.5%（P=0.000 3）；亞組分析顯示，低風險患者化療組與未化療組的10年DRFI率分別為93.4%和97.0%，高風險組分別為85.2%與82.3%，高風險組存在一定的化療獲益。

有研究進一步驗證了490例HR陽性HER-2陰性患者，無論淋巴結是否轉移，高、低風險組DRFI率均有顯著差異（P＜0.05）。多因素分析結果顯示，RecurIndex^?模型能夠獨立預測高低危患者的DRFI率（HR=6.76，95% CI：1.80～25.42，P＜0.000 1）與OS（HR=6.06，95% CI：1.55～23.47，P=0.01）。這提示RecurIndex^?評分結果具有預后價值，或可對術后輔助化療的應用提供幫助。

BCI基于HR陽性淋巴結陰性絕經后乳腺癌患者開發，通過檢測11個基因（7個管家基因和4個參考基因）的表達，輔助評估患者預后及預測內分泌治療療效，其結果包括兩部分，一是雌激素信號通路基因HOXB13和IL17BR表達的比例（H/I），二是5個增殖相關基因的評分。

Trans-aTTOM研究納入了583例HR陽性淋巴結陽性乳腺癌患者，49%的患者被分類為BCI（H/I）高危，他莫昔芬10年治療與他莫昔芬5年治療的患者比較，BCI高者RFI顯著提高（HR=0.35，95% CI：0.15～0.86，基于RFI的絕對風險降低10.2%，P=0.027），而BCI低者未明顯受益于長期內分泌治療（HR=1.07，95% CI：0.69～1.65，基于RFI的絕對風險降低0.2%，P=0.768）。這說明延長內分泌治療能使BCI高者獲益。對臨床病理因素進行校正后，延長他莫昔芬治療與BCI（H/I）之間存在顯著的相互作用（P=0.012）。

BCI隨后又在IDEAL研究中進行了驗證，該研究主要探索來曲唑治療5年后，延長治療5年對比延長治療2.5年的治療獲益，研究將臨床高危定義為pN+pT2+，臨床低危風險定義為pT1或組織學1級，基因組風險由BCI預后類別定義（高危或低危）。

BCI高危組接受來曲唑延長治療患者的5年RFI明顯優于2.5年，臨床高危組和低危組獲得了相似的絕對獲益（分別為12.5%和11.9%）。而BCI低危組不論臨床風險如何，延長內分泌治療5年和2.5年的RFI差異無統計學意義，與臨床低危患者比較，臨床高危患者有較大的遠處復發風險。

因此，對于BCI高危的患者，無論臨床風險評估為何，均可考慮延長內分泌治療。

1. RecurIndex^?術后輔助放療臨床應用：目前，對于N1期乳腺癌患者是否必須進行術后輔助放療仍存在一定爭議，而如何篩選需要進行術后放療的患者則是臨床亟待解決的問題。RecurIndex^?的驗證研究顯示，同時納入臨床因素和基因表達量的模型可以用于預測N1～2期乳腺癌患者術后局部區域復發風險，提示術后放療或區域淋巴結照射的潛在獲益。

研究共納入內部驗證患者388例，均為Ⅰ～Ⅲ期接受全切或保乳手術的乳腺癌患者，中位隨訪時間為94.1個月，以10年無局部復發（local recurrence-free interval， LRFI）率為主要觀察指標，RecurIndex^?將患者分為高危和低危組（P＜0.05），低危組患者無論是否接受過放療，10年LRFI率均達到100%，提示未從放療中獲益；而高危組放療與未放療患者的10年LRFI率分別為93.7%和75.5%，可見高危組放療可降低局部區域復發風險。

有學者評估了RecurIndex^?在pT1～2N1M0期乳腺癌患者乳房切除術后輔助放療決策中的臨床價值。結果顯示，低風險患者的7年LRFI率（分別為96.14%和84.30%，P=0.009 5）、DRFI率（分別為92.28%和82.03%，P=0.031）和無復發生存（recurrence-free survival， RFS）率（分別為88.55%和73.83%，P=0.009 2）均高于高風險患者。

進一步亞組分析顯示，接受和不接受輔助放療的低風險患者的7年LRFI、DRFI、RFS和OS均無顯著差異；而接受與不接受輔助放療的高風險患者7年DRFI率（分別為86.96%和69.16%，P=0.019)、RFS率（分別為79.41%和59.46%，P=0.019）和OS率（分別為88.26%和70.27%，P=0.014）差異有統計學意義，LRFI率（分別為87.87%和74.87%，P=0.007 1）方面也有獲益趨勢。

綜上，對于N1期乳腺癌患者，RecurIndex^?檢測結果為低危者可考慮減免術后局部區域放療，而高危者建議給予術后輔助放療，以降低局部區域復發風險。

2. Oncotype Dx^?術后輔助放療臨床應用：Oncotype Dx^?在乳腺癌術后輔助放療中的價值通過NSABP B-28研究進行了驗證，研究顯示，低危、中危、高危組的10年局部區域復發（local-reginoal recurrence， LRR）累積發生率分別為3.3%、7.2%和12.2%（P＜0.001）；多因素分析結果顯示，RS是LRR的獨立預測因子（HR=2.59，95% CI：1.28～5.26，RS差值為50分，P=0.008）。這提示對于HR陽性淋巴結陽性的乳腺癌患者，Oncotype Dx^?能夠通過提示LRR的風險，幫助篩選需要接受術后輔助放療的患者。

一項回顧性研究中，學者通過檢測316例絕經后HR陽性淋巴結陽性早期乳腺癌的RS，以18分作為閾值進行分組，結果顯示，RS同樣能夠提示患者的預后，低危組（RS＜18分）和中高危組（RS≥18分）10年LRR率分別為9.7%和16.5%（P=0.02）；多因素分析顯示，中高危患者相較低危患者的LRR風險高2.36倍（P=0.04）。對乳房切除未放療的N1期患者進行分析，低危和中高危組患者的LRR率分別為1.5%和11.1%（P=0.051），說明Oncotype Dx^?可以在一定程度上評估乳腺癌患者的LRR風險，低危組患者或可免于術后輔助放療。

目前有關多基因檢測用于早期乳腺癌存在以下問題：

（1）人種之間的基因差異可能會對檢測結果產生影響。目前僅有RecurIndex^?是在中國人群中進行的研究，其余多基因檢測工具的開發和驗證均以歐美人群為主，缺乏中國人群的數據，人種差異對檢測結果的影響尚不明確。

（2）臨床決策的制定需要將臨床病理特征和基因工具的檢測結果相結合。盡管多基因檢測已通過驗證性研究證明其臨床應用的可靠性，但早期乳腺癌輔助治療決策的判斷依然主要依賴于準確的臨床病理特征，二者需結合分析。

（3）使用檢測資質和可靠性得到確認的基因檢測產品。多基因檢測推薦使用原研產品或具備檢測資質的機構。目前Oncotype Dx^?、BCI原研在國內尚不可及，部分機構僅是仿照國外標準進行多基因檢測，并未獲得授權或資質，有可能出現同一樣本不同機構檢測結果不同的情況，臨床應用需對其結果進行謹慎判讀。