NEJM重磅 | 納武利尤單抗聯合治療可顯著提升晚期食管鱗癌患者OS

食管癌是世界范圍內常見的腫瘤之一，疾病相關死亡每年可達50多萬例。鱗狀細胞癌約占食管癌的85%左右，且現行的標準化療療效有限，這導致患者預后通常不佳。CheckMate 648研究評估了納武利尤單抗聯合治療在晚期食管鱗癌中的應用，近日，該研究結果發表于New England Journal of Medicine（2020 IF：91.245）。

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研究背景

食管癌通常確診時已處于晚期，目前，晚期或轉移性食管鱗癌的氟嘧啶類加鉑類標準治療策略的療效并不樂觀，患者中位生存期（OS）通常<1年，且大多數接受治療的患者最終都會復發。最近的研究表示，與單純化療相比，PD-1抑制劑聯合化療具有臨床獲益。

食管鱗癌中PD-L1表達水平較高，約50%的晚期患者可檢測到≥1%的表達。另有研究顯示，對于既往曾接受治療的晚期食管鱗癌患者，使用納武利尤單抗治療可顯著延長OS，該療法目前已獲批適應癥。

但對于納武利尤單抗在晚期食管癌一線治療中的療效，暫未見報道。CheckMate 648是一項III期試驗，評估了免疫檢查點抑制劑聯合化療和雙免疫檢查點抑制劑聯合治療在初治晚期食管鱗癌中療效和安全性。

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研究方法

在這項開放標簽的III期試驗中，研究者隨機將既往未經治療、無法切除的晚期或復發性或轉移性食管鱗狀細胞癌患者按1:1:1的比例隨機分為三組，分別為納武利尤單抗聯合化療組、納武利尤單抗聯合伊匹木單抗組以及單純化療組。治療持續至疾病進展、毒性不可耐受、患者撤回知情同意書或研究結束。

研究主要終點為總OS和無進展生存率（PFS），由盲法獨立中心評估。根據分層測試程序，首先對PD-L1表達≥1%的患者進行終點評估，然后對整個人群（即試驗中所有隨機分配的患者）進行評估。

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研究結果

共計970例患者接受了隨機分組，患者基線情況如表1所示。

表1 患者基線情況

經過至少13個月的隨訪后，數據顯示，納武利尤單抗聯合化療組的中位OS顯著優于單純化療組，無論是PD-L1表達水平≥1%的患者（15.4個月 vs. 9.1個月；HR，0.54；99.5% CI，0.37-0.80；P<0.001），還是總體患者（13.2個月 vs. 10.7個月；HR，0.74；99.1% CI，0.58-0.96；P=0.002）。

如圖1所示，在PFS方面，與單純化療相比，納武利尤單抗聯合化療組在PD-L1表達水平≥1%的患者中也表現更優（HR，0.65；98.5% CI，0.46-0.92；P=0.002），但在總體患者中，兩組之間的差異未達到預設的統計學差異界限。

圖1 免疫聯合化療組對比單純化療組的PFS表現

納武利尤單抗聯合伊匹木單抗組的中位OS也顯著優于單純化療組，無論是PD-L1表達水平≥1%的患者（13.7個月 vs. 9.1個月；HR，0.64；99.5% CI，0.46-0.90；P=0.001），還是總體患者（12.7個月 vs. 10.7個月；HR，0.78；99.1% CI，0.62-0.98；P=0.01）。但與單純化療組相比，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗組在PFS方面未見獲益（圖2）。

圖2 雙免疫聯合組對比單純化療組的PFS表現

納武利尤單抗聯合化療組的3級或4級治療相關不良事件發生率為47%，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗組為32%，單純化療組為36%。納武利尤單抗聯合化療組的任何等級嚴重治療相關不良事件發生率為24%，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗組為32%，單純化療組為16%。三組的治療相關死亡率均為2%。

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研究結論

CheckMate 648研究顯示，對于初治晚期食管鱗癌患者，納武利尤單抗聯合化療相比單純化療顯著提升了患者的總體生存獲益，中位OS超過了1年。雙免疫聯合治療組的OS獲益同樣優于單純化療組，每個治療方案的安全性與每個方案中單個成分的已知安全性一致，未發現新的安全信號。

參考文獻

Doki Y, Ajani J A, Kato K, et al. Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 386(5): 449-462.

編輯：游士

審校：Mia

排版：游士

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