低蛋白血癥、胸腔積液……MET-TKI不良事件處理方法，你知道嗎？

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靶向治療在非小細胞肺癌（NSCLC）的綜合治療中占據重要地位。

近年來，除了經典的EGFR、ALK、ROS等研究較為透徹的驅動基因靶點外，間質上皮轉化因子（MET）14外顯子（MET ex14）跳躍突變的靶向治療研究也取得了令人矚目的成果。

作為NSCLC第四常見的基因突變類型，MET ex14跳躍突變常見于老年患者，并且與患者的不良預后顯著相關。隨著 MET酪氨酸激酶抑制劑（MET-TKI）的獲批使用，MET ex14跳躍突變的治療前景也日漸明朗，另一方面這類藥物的不良事件（AE）管理也變得日趨重要。

MET-TKI藥物概述

目前，國內外可用于靶向MET ex14跳躍性突變治療的相關藥物主要有４個，即克唑替尼，卡馬替尼，特泊替尼和賽沃替尼，其中克唑替尼屬于Ia型小分子抑制劑，而卡馬替尼、特泊替尼和賽沃替尼Ib型小分子抑制劑。后者的抑制作用對比前者更強，脫靶率更低^{[1, 2]}（圖1）。

圖1 MET ex14跳躍性突變靶向藥物MET-TKI臨床研究與療效評價

1.特泊替尼

VISION研究^{[3, 4]}表明，在納入療效分析的99名患者中，46%的患者獲得客觀緩解（95%CI 36%-57%），療效持續時間約1年（中位時間 11.1個月）。

基于獲益人群性隊列（n=275）的數據的數據分析顯示,人群的獨立審查的客觀緩解率（ORR）為 49.1%（95%CI 43.0%-55.2%），療效持續時間為時間為13.8個月（95%CI 9.9-19.4）。

2.卡馬替尼：

GEOMETRY mono-1研究^{[5, 6]}結果表明，在納入分析的128名患者中，既往接受過一線或二線治療的患者ORR為41%（95%CI 29%-53%），而既往僅接受過一線治療和初治的患者ORR分別為48%（95%CI 30%-67%）和68% （95%CI 48%-84%）。

后續披露的研究結果顯示，既往接受過一線或二線治療的患者（n=100）獨立審查ORR為44.0%（95% CI 34.1%-54.3%），而初治的患者（n=60）ORR則為66.7% （95%CI 53.3%-78.3%）。

3.賽沃替尼

NCT02897479研究^[7]結果顯示，納入療效分析的患者（n=70）的ORR為42.9%（95%CI 31.1%-55.3%）。

4.克唑替尼

PROFILE 1001研究^{[8, 9]}結果顯示,納入療效分析的患者（n = 65）的ORR為 32%（95%CI 21%-45%）。

表1：MET ex14跳躍突變主要靶向藥臨床研究一覽

MET-TKI的AE不容忽視

目前可供應用的于臨床的MET ex14跳躍性突變靶向藥物的總體AE發生率大致相當，常見的AE主要包括液體潴留（外周水腫、胸腔積液），低蛋白血癥、肝酶異常（ALT/AST升高）、胃腸道反應（惡心、嘔吐、腹瀉等）等，常見AE及發生率見表2。

表2 MET ex14跳躍突變靶向藥物常見AE

注：ALT：谷丙轉氨酶; AST：谷草轉氨酶

MET-TKI不良反應如何處理？^[10]

1.外周水腫

發生特點：

①外周水腫是MET-TKI最常見的不良反應，多呈遲發性（8周-5個月不等），且為輕度至中度水腫，好發于老年用藥人群。

②外周水腫的發生機制不明，需要鑒別與其他疾病引起的水腫相鑒別：如心源性、肝源性、腎源性水腫及局部繼發的淋巴結水腫；此外還需要與其他藥物引起的外周水腫相鑒別：如化療、抗抑郁藥、降壓藥、激素、抗病毒藥物等。

處理建議：

①重視早期的預防，以避免期避免藥物的減量和利尿劑的使用。預防措施包括：用藥期間使用護腿長襪、抬高床位、減少食鹽攝入，并輔以水腫淋巴結按摩。

②對于出現外周水腫的患者，鼓勵期保持日常活動，適當增加運動量。進行專門的鍛煉，同時密切監測皮膚情況，避免損傷發生。此外，還可考慮酌情使用利尿劑及淋巴引流（手動或機械）。

③對于預防及治療干預不佳的患者，應考慮靶向藥物劑量減少、中斷或間歇給藥方案。

2.低白蛋白血癥

(1)發生特點：

①發生機制不明，可能與腫瘤患者本身的血管同樓性、血清白蛋白水平及半衰期縮短有關。MET-TKI引發的水腫導致血漿滲透壓的降低也可能是低蛋白血癥的誘因之一。

②MET-TKI引發低蛋白血癥多為輕度至中度。需要與肝、腎功能異常引起的低蛋白血癥相鑒別。

(2)處理建議：

①對于非MET-TKI引起的低蛋白血癥要進行及時對因治療。

②酌情輸注白蛋白及使用利尿劑有助于短期內緩解病情，防止病情惡化。

3.胸腔積液

(1)發生特點：

胸腔積液發生機制不明，有案例報道顯示MET-TKI引起的胸腔積液細胞學特征以淋巴細胞為主^[11]。

(2)處理建議：

①患者使用MET-TKI期間若出現胸腔積液，首先要排除由于疾病進展引起的胸腔積液可能。此外，其他抗癌療法，如化療和放療也可能引發胸腔積液，同樣需要加以鑒別。推薦通過胸腔穿刺術和細胞學檢查加以鑒別。

②≥3級胸腔積液推薦減少MET-TKI的使用劑量或中斷治療。

4.胃腸道反應

(1)發生特點：

文獻報道MET-TKI導致的胃腸道大都數為為輕到中度，其發生率從高到低分別為：輕度至中度惡心（26%-46%）、嘔吐（6%-29%）、腹瀉（9%-39%）和便秘（20%）。

(2)處理建議：

①推薦將MET-TKI與食物同服，以減少胃腸道反應。MET-TKI導致的輕到中度胃腸道反應通常不需要進行藥物減量或者停藥，而對于≥3級胃腸道不良反應則應考慮藥物減量或停藥。

②對于用藥后出現腹瀉的老年患者要加以重視，注意排除其他誘因。

5.血肌酐升高

(1)發生特點：

使用MET-TKI后的血肌酐升高，通常與MET-TKI抑制肌酐轉運體有關，并不提示腎功能損害。一般情況下，服用MET-TKI 會使血肌酐水平較正常基線升高20%-25%，多表現為輕度-中度升高。

注：肌酐通過借由藥物轉運體，如有機陰離子轉運體2（OAT2）、有機陽離子轉運體2（OCT2）、OCT3、多藥毒素擠壓蛋白1（MATE1）、MATE2-K等通過腎小球過濾和腎小管分泌進入尿液^[12]。

(2)處理建議：

①在治療的最初幾個月對患者腎功能進行密切的監測，以便MET-TKI藥物劑量的調整或停藥。如患者血肌酐在使用MET-TKI短期內迅速升高，但停藥后迅速下降（≤1 周）并恢復到正常值，通常提示MET-TKI對肌酐轉運體的抑制而非腎功能損害。

②建議必要時腎病專科協助評估，以系統評價患者腎功能情況。

③可考慮使用胱抑素C（Cystatin C）作為監測腎功能的指標。CysC的血清濃度變化不受炎癥、感染、腫瘤及肝功能等因素的影響，與年齡、性別、飲食、體表面積、肌肉量無關，具有較高的敏感性和特異度。

④如有可能，推薦測量其他評價腎小球濾過率的指標，如⁵¹鉻-乙二胺四乙酸（Cr-EDTA）及¹²⁵I碘酞酸鹽^[13]。

6.肝酶異常

(1)發生特點：與MET-TKI相關的肝酶異常（ALT/AST升高）多為輕度-中度，通過情況下是可逆的。

(2)處理建議：

①用藥期間密切監測患者肝功能，對于輕度無癥狀患者通常不需要MET-TKI的減量及停藥。

②基于循證醫學證據，國內2015版《藥物性肝損傷診治指南》^[14]尚不推薦預防性使用保肝類藥物以減少藥物性肝損傷的發生。建議在使用藥物期間，特別是用藥的前 3 個月加強生化檢測，及時發現肝損并給予合理的治療。

7.間質性肺病

(1)發生特點：與MET-TKI用藥相關間質性肺病（ILD）罕見，但一旦發病病情進展較為迅速。MET-TKI相關性ILD需要與腫瘤疾病進展、自身免疫性ILD及其他藥物（如免疫檢查點抑制劑）引起的ILD相鑒別。

(2)處理建議：

①對于考慮藥物導致的ILD患者，建議請肺病專科協助診治。

②積極完善相關檢查，如肺活檢、肺功能檢查、支氣管肺泡灌洗和支氣管鏡檢查以協助診斷，并啟動激素治療。

8.其他不良反應：

圖2 MET ex14跳躍性突變靶向藥物MET-TKI其他不良反應

注意MET-TKI與其他藥物間相互作用

MET-TKI藥物在體內代謝依賴于肝臟的細胞色素P450酶（包括CYP1A2、CYP2C8、CYP3A4）和P糖蛋白（P-gp）等酶的參與，因此MET-TKI用藥期間若聯合使用以上酶的底物藥物、抑制劑或誘導劑均可能對MET-TKI的療效產生影響。

表3 MET-TKI代謝特點及注意事項

表4 MET-TKI合并用藥影響

此外，常用食物如柑橘、楊桃、葡萄柚和葡萄柚汁等會影響細胞色素P450活性，服藥期間避免進食。

小結

MET-TKI 作為NSCLC MET ex14 跳躍突變的重要治療選擇，療效值得肯定，盡管目前的研究證據表明MET-TKI的不良反應整體具有良好的耐受性，但臨床醫生在應用該類藥物時仍需加強對其不良反應的管理，重視不良反應的早防早治，以期進一步裨益于患者。

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