探索細胞衰老在治療癌癥中的作用

癌基因(如HRASV12)的激活會觸發生長停滯，稱為致癌誘導衰老(OIS)，這在1997年首次在體內得到證實。在此之后，在2005年，OIS的概念被擴展到多種致癌模型中，包括淋巴瘤、前列腺癌、肺腺瘤、增生性垂體和黑色素細胞痣。

由致癌基因BRAF突變引起的黑色素細胞痣通常會持續衰老數十年，以避免進展為黑色素瘤。同樣，腫瘤抑制基因的丟失，如Pten，也可以誘導原發性前列腺上皮衰老，稱為PTEN丟失誘導的細胞衰老(PICS)。P53通路在OIS和PICS中起核心作用。在OIS中，癌基因的激活會導致DNA損傷。這進而激活了P53，從而導致衰老。

化療或放射療法，都能誘導癌細胞衰老。低劑量的化療特別會使人類癌細胞的衰老狀態，而高劑量的化療則會誘導細胞凋亡。機制上，許多化療導致癌細胞的DNA損傷，從而通過激活ATM-CHK2和ATR-CHK1激酶介導的P53-Rb通路而觸發衰老。拓撲異構酶I和II的抑制劑，如阿霉素、依托泊苷和喜樹堿，被廣泛用于治療各種類型的癌癥，并已被證明在DNA超線圈解開后會擾亂DNA鏈的連接。

這導致大量DNA損傷和p53及其下游靶點CDKN1A和PAI1(也稱為SERPINE1)表達增加，從而導致衰老。鉑類藥物，如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑，也通過DNA交聯引起廣泛的DNA損傷，導致衰老。雖然相當多的現有化療藥物具有誘導衰老的能力，但在大多數癌癥中，細胞凋亡反應占主導地位。

放射治療被廣泛應用于多種癌癥的治療。這種抗癌治療可以誘導不可修復的DNA損傷反應，進而激活ATM或ATR和p53-p21途徑介導細胞凋亡和細胞衰老。與化療不同的是，這種治療可以局部應用，因此對正常組織的附帶損害較小，因此也可能減少繼發性癌癥。

衰老細胞的一個特征是上調細胞周期蛋白依賴激酶(CDK)抑制蛋白，如Ink4a和p21，以誘導細胞周期停滯。相比之下，癌細胞通常上調CDK水平，以便在細胞周期中進行進展。因此，抑制CDK或提高CDK抑制蛋白水平的藥物目前正在研究用于誘導衰老的癌癥治療。

特別是，CDK4和CDK6(以下簡稱CDK4/6)對于在從G1期到S期的進展中發揮了重要的作用，并且在許多人類癌癥中過表達。CDK4/6抑制劑模仿INK4A的功能，能夠誘導多種癌細胞衰老。最后，XL413或TAK931通過抑制激酶CDC7抑制DNA復制，從而誘導肝癌細胞衰老。

如上所述，復制性衰老是對端粒磨損的反應。癌細胞通常通過重新激活端粒酶活性來規避這一點。到目前為止，許多抑制端粒酶復合體的化合物已被確定為抗癌治療的候選藥物。其中，BIBR15和GRN163L是有效誘導衰老和抑制癌細胞增殖的有效端粒酶抑制劑。然而，GRN163L用于延緩衰老的治療還需要進一步研究，因為這種化合物也可以誘導人胰腺癌細胞的凋亡。

另一種誘導衰老的方法是通過調節癌細胞的表觀基因組。地西他濱抑制DNA甲基轉移酶導致CDKN2A啟動子CpG富集區去甲基化，誘導Ink4a和ARF表達和衰老。組蛋白去乙酰化酶抑制劑Vorinostat也可以上調多種腫瘤抑制基因的表達，如CDKN2A和TP53，并可以通過這兩條主要途徑在不同的癌細胞系中誘導衰老。

細胞衰老的啟動和維持依賴于癌細胞中經常受損的P53。在小鼠模型中，Tp53的基因修復通過誘導衰老反應導致肉瘤和肝癌的消退，而在淋巴瘤的治療中則觀察到了凋亡反應。此外，衰老誘導伴隨著SASP的上調和免疫細胞對腫瘤的募集，這表明衰老的癌細胞被有效地清除。目前，幾種激活P53的化合物正在開發中。

例如，MDM2抑制劑Nutlin 3和RG7112可以干擾p53-MDM2的相互作用，其可以在人類癌細胞模型中（野生型TP53）誘導衰老。值得注意的是，p53-MDM2復合體的破壞也可以誘導細胞凋亡，而不是衰老。另外，PTEN基因突變的細胞發生早衰，而表達PTEN基因的癌細胞發生凋亡。此外，PTEN的失活導致p53介導的衰老和抑制小鼠的腫瘤形成。

考慮到人類癌癥中TP53和RB1通路的頻繁突變，以及這些通路參與衰老反應，科學家們猜測癌細胞大多對誘導衰老具有抵抗力。然而，情況并非如此：幾乎所有的癌細胞都可以在體外使用DNA損傷劑或AURK抑制劑而衰老，這與RB1和TP53突變狀態無關。顯然，這些基因對腫瘤細胞衰老只是起到調節作用，并不是誘導腫瘤細胞衰老的必要因子。

有趣的是，衰老細胞分泌的因子，除了傳達“請殺死我”的信息之外，還會對周圍細胞產生影響。

可喜的是，雖然衰老的腫瘤細胞可以讓周圍的腫瘤細胞被“強化”，但衰老細胞本身是無法再分裂增殖的，那么衰老細胞“清除劑”派上了大用場。

衰老細胞的特征之一是染色質結構的變化，從而導致基因表達的變化。這些改變可以影響細胞基本生理過程，如細胞凋亡的調節。這些過程可能會導致衰老細胞特有的、新的脆性的獲得，這些脆性可以被作為“清除劑”的藥物的靶點。下表總結了目前“清除劑”在癌癥中的應用，機制，臨床前證據和臨床研究(如下表)。

在延緩衰老的萬里征途上，清除衰老細胞作為一種潛在策略被廣泛關注。而在腫瘤發生發展過程中，衰老細胞也是“功勞”不小。利用衰老細胞對抗腫瘤不失是一種有效的治療方式。但是，在腫瘤這一特殊的微環境下，衰老細胞也會不小心成為“幫兇”，因而如何檢測，利用并且清除衰老細胞是未來科研工作者探究的主要方向。