AACR速遞 | 焦順昌教授解讀基于群體藥代動力學數據探索派安普利單抗更長間隔的給藥方案

*僅供醫學專業人士閱讀參考

引言

新冠疫情2年多來不斷反復，也擾亂了很多腫瘤患者的正常治療。PD-1單抗類藥物通常需每兩周或每三周靜脈給藥一次，維持治療可達兩年。對于疫情期間需要減少外出就診的患者而言，在保證藥物療效和安全性的前提下，延長給藥間隔將會給患者帶來極大的便利。

2021年8月，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布了《基于藥代動力學方法支持PD-1/PD-L1單抗治療腫瘤患者的替代劑量方案選擇指南》的征求意見稿，在該指南的指導下，國產原研新藥派安普利單抗開展了基于群體藥代動力學（PPK）模型尋找更長周期的替代給藥方案的研究，研究結果榮登美國癌癥研究學會（AACR）年會。“醫學界”特別邀請中國人民解放軍總醫院焦順昌教授為您進行深度解讀。

研究背景

派安普利單抗是一種人源化的IgG1亞型PD-1單抗。在I期劑量爬坡階段，最大給藥劑量（MAD）是10mg/kg Q2W，未出現劑量限制性毒性（DLT）事件；各劑量組（1.0，3.0和10.0mg/kg Q2W）的受體占有率（RO%）達到80-100%。在注冊臨床研究（AK105-201）中，派安普利單抗采用固定劑量給藥（200mg Q2W）治療復發難治性經典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）患者展示出良好的療效。根據FDA相關指南，研究者探索了派安普利單抗更長間隔給藥的可行性（200mg Q3W和400mg Q6W）。

研究方法

基于6項包括實體瘤和血液腫瘤的臨床研究332例受試者的藥代動力學（PK）數據建立了派安普利單抗的PPK模型。經PPK模擬預測得到的穩態波谷濃度（C_min,ss）、穩態波峰濃度（C_max,ss）和穩態藥時曲線下面積（AUC_ss）被用于單因素Logistic回歸模型進行的暴露量-效應（ER）分析中：

• 納入AK105-201研究全分析集中81例患者療效數據用于療效相關終點的ER分析。

• 納入4項單藥研究247例患者的安全性數據用于安全性相關終點的ER分析。

• 使用群體藥代動力學模型進行不同給藥方案場景（200mg Q3W、400mg Q6W和200mg Q2W）模擬。將預測得到的C_min,ss值與體外研究中達到90% RO所需濃度值進行比較，以表征外周T細胞的PD-1受體占有情況。

研究結果

1、基于群體PK模擬，派安普利單抗按固定劑量給藥（200mg Q2W）和按體重給藥（3.0mg/kg Q2W）后的穩態藥物濃度—時間曲線基本一致，支持200 mg固定劑量Q2W的給藥方式（圖1）。

2、400mg Q6W給藥的C_max,ss均值較200mg Q2W和200mg Q3W更高，但是其C_max,ss和AUC_ss較派安普利單抗MAD劑量（10mg/kg Q2W）的C_max,ss和AUC_ss更低。此外，97.5%的患者C_min,ss高于3μg/mL，這一數值為體外研究中達到90% RO所需濃度的6倍，提示三種用法用量均可保證高水平的PD-1受體占有率（圖1）。

3、在療效的E-R分析中，R/R cHL患者的療效終點（完全緩解率、客觀緩解率和疾病控制率）與PK暴露量（模擬的C_min,ss、C_max,ss和AUC_ss）呈相對平坦的量效關系（P＞0.05）（圖2），提示PK暴露量一定水平的波動不影響患者的緩解情況和疾病控制情況。

4、在不同的瘤腫中，無論使用200mg Q2W，還是使用200mg Q3W或400mg Q6W，患者的PK暴露量和≥G3 TRAE（治療相關不良事件），IRAE（免疫相關不良事件），導致治療中斷的IRAE的發生率均無明顯相關性（圖3）。

結論

本研究對派安普利單抗的替代給藥方案（200mg Q3W 和 400mg Q6W）進行了PPK建模和模擬，并與200mg Q2W給藥進行了比較。模擬結果顯示，三種給藥方案的藥物暴露量（C_min、C_max、AUC_ss）會有一定水平的波動，但不會影響藥物的療效和安全性。因此，長周期給藥有望給患者帶來良好的生存結局及可控的安全性。

專家點評

目前免疫治療已經廣泛應用于多個癌種的各個治療階段中，免疫治療最大的特點就是可以為患者帶來持久的緩解和長期的生存。作為一款經過Fc段改造的IgG1亞型PD-1單抗，派安普利單抗在多個血液腫瘤和實體瘤中展現出良好的療效。

在AK105-201研究中，派安普利單抗治療復發難治性經典型霍奇金淋巴瘤客觀緩解率（ORR）達89.4%，12個月的緩解持續時間（DoR）率為74.9%，12個月中位無進展生存（PFS）率為72.1%，18月的OS率為100%。在III期臨床研究（AK105-302）中，派安普利單抗聯合化療一線治療轉移性鱗狀非小細胞肺癌（sq-NSCLC）患者ORR為69.7%，中位PFS為7.0個月，中位DoR為9.4個月。我們也非常期待派安普利單抗一線治療肺鱗癌的適應癥能早日獲批。

隨著免疫治療的應用越來越深入，可以預見，在不久的未來會有相當多的患者需要長期使用PD-1單抗進行維持治療，而每三周甚至每兩周到醫院進行靜脈輸注給藥會給患者帶來經濟上和精力上的負擔。當我們看到腫瘤患者逐漸實現長存的目標后，我們也更希望他們能像正常人一樣活的更有質量、更有尊嚴。特別是在當前新型冠狀病毒肺炎肆虐的大環境下，如何既能減少來院次數，盡量減少感染的可能性，又能讓患者得到安全有效的治療，是值得深思的問題。

我們知道，納武利尤單抗和帕博利珠單抗已經在FDA通過群體藥代動力學的研究結果獲批了4周方案和6周的給藥方案。在臨床實踐中，我們也會嘗試基于患者的具體情況進行個體化的藥物劑量和給藥間隔的調整。

從目前國內外已有的經驗來看，一定范圍內給藥間隔的變化不會影響到PD-1單抗的療效和安全性，這也符合免疫治療屬于功能性治療、更應強調個體化的特點；同時，未來特異性免疫治療療效維持狀態的動態評估，將有助于實現免疫治療真正的個體化。

很欣喜的，這次我們看到了派安普利單抗也具備同樣的潛力，這對于患者、對于醫生都是很有意義的探索，對于疫情下腫瘤患者免疫治療的全程管理帶來了新的啟示。我們希望今后派安普利單抗能有更多這方面臨床研究數據的驗證，讓更多的患者從更加便捷的給藥方式中獲益。

專家簡介

焦順昌 教授

中國人民解放軍總醫院 腫瘤內科，主任醫師，教授，博士生導師

中國研究型醫院學會腫瘤學專業委員會主任委員

中華醫學會腫瘤學分會 腫瘤內科專家委員會主任委員

中國臨床腫瘤學會（CSCO） 罕見腫瘤專家委員會候任主委

參考文獻：

[1].Li Baiyong, et al. Penpulimab, an IgG1 anti-PD-1 antibody with Fc-engineering to eliminate effector functions and with unique epitope and binding properties. Ann Oncol 2021; 39(suppl S5):2O.

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[3].U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Pharmacokinetic-Based Criteria for Supporting Alternative Dosing Regimens of Programmed Cell Death Receptor-1 (PD-1) or Programmed Cell Death-Ligand 1 (PD-L1) Blocking Antibodies for Treatment of Patients with Cancer Draft Guidance for Industry. https://www.fda.gov/media/151745/download. Published August 2021. Accessed September 2021.

[4].Chen Benchao, et al. Population pharmacokinetics of an anti-PD-1 antibody, Penpulimab in patients with advanced malignancies. J Immunother Cancer 2021; 9(Suppl 2):A1–A1052.

[5].Chen Benchao, et al. The feasibility of longer dosing intervals in a population with Relapsed/Refractory classic Hodgkin’s lymphoma based on population pharmacokinetics modeling analysis. AACR annual meeting 2022; Abstract # 5422.

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點