MET14號外顯子跳躍突變伴MET擴增肺肉瘤樣癌，賽沃替尼三線治療帶來持續獲益

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晚期MET14號外顯子跳躍突變伴MET擴增PSC，三線治療如何死里逃生？

該病例為肺肉瘤樣癌（PSC），初診為Ⅳ期（cT4N2M1a），基因檢測為MET14號外顯子跳躍突變，一線使用克唑替尼進行治療，4個月后評價為疾病進展（PD）。二線治療時，患者被檢測為MET14號外顯子跳躍突變并伴有MET擴增，且PD-L1高表達，由于當時國內沒有相應的靶向藥物上市，遂使用免疫治療PD-1抑制劑進行治療，治療約22個月，患者再次PD。

三線治療時，MET抑制劑賽沃替尼已經在國內上市，患者采用賽沃替尼600mg qd進行治療。治療至今已有8月，原發病灶評價為疾病穩定（SD），轉移病灶持續縮小，患者持續獲益。該病例由中國科學院大學寧波華美醫院施益挺教授提供，并邀請何立峰教授進行點評。

病例簡介

• 基本情況

男性，68歲。

主訴：3年前，患者因右胸痛1周就診。

現病史：當時患者外院胸部CT提示右肺占位性病變。無咳嗽咳痰，無胸悶氣促，無發熱盜汗等不適。

既往史：否認心血管及內分泌相關疾病史。

查體：無陽性體征。

圖1：2019年5月9日（左）和7月9日（右）CT檢查結果

圖2：2021年8月CT檢查結果

圖3：2021年11月腎上腺CT檢查結果

圖4：2022年3月1日胸部CT檢查結果

圖5：2022年3月1日腹部CT檢查結果

本病例患者初診時為Ⅳ期PSC，且基因檢測為MET14號外顯子跳躍突變，經過兩線治療后疾病進展，且進展后患者伴有MET擴增。三線治療時，采用MET抑制劑賽沃替尼進行治療，患者持續獲益，治療至今已有8月，原發病灶評價為SD，轉移病灶持續縮小。

病例提供專家

施益挺教授：罕見的PSC，是肺癌中的“王者”

PSC是一類罕見的非小細胞肺癌（NSCLC）的統稱，約占肺惡性腫瘤的0.1%-0.5%，按照2015年世界衛生組織（WHO）對于肺惡性腫瘤分類標準，屬于肺惡性上皮細胞腫瘤，它包含5個亞型，分別為多形性癌、梭形細胞癌、巨細胞癌、癌肉瘤和肺母細胞瘤^[1]。PSC十分“狡猾”，無典型臨床癥狀，可以說是肺癌中的“王者”。PSC不僅僅診斷難度大，更大的困境在于治療手段的局限。

該病例患者初診時，基因檢測顯示其為MET14號外顯子跳躍突變陽性PSC患者，且二線治療時伴有MET擴增。相關研究顯示，MET14號外顯子跳躍突變是晚期PSC患者的不良預后因素之一，MET14號外顯子跳躍突變陽性PSC患者的疾病復發時間顯著短于陰性患者（P=0.017）^[2]。這意味著，MET14號外顯子跳躍突變的存在，使原本就惡性程度較高的PSC，治療處境更加艱難。

賽沃替尼是一種強效的高選擇性MET-TKI，通過阻斷MET信號通路發揮抑制腫瘤生長和轉移的作用。該患者較為幸運，在三線治療時，賽沃替尼已經在國內上市，患者應用賽沃替尼治療后，后腹膜血腫較前降解，范圍較前縮小，療效評價為原發病灶SD，轉移病灶持續縮小。目前患者病情穩定，無胸痛，無腰痛，領贈藥維持治療中。

病例點評專家

何立峰教授：MET抑制劑可為MET14號外顯子跳躍突變PSC帶來轉機

PSC不僅僅診斷難度大，更大的困境在于治療手段的局限。在NSCLC中，MET14號外顯子跳躍突變沒有EGFR突變普遍，但在PSC中，MET14號外顯子跳躍突變非常高，達31.8%。PSC比其他分期NSCLC亞型具有更高的侵襲性，預后更差，且晚期PSC對放療反應性低，并對多種化療藥物耐藥，治療有效率較低。

MET通路異常類型包括MET14號外顯子跳躍突變和基因擴增等，MET通路的異常激活，會導致癌細胞的增殖、遷移，促進腫瘤發展^[3]。該病例中的患者為MET14號外顯子跳躍突變伴MET擴增，治療較為棘手。

病例中患者使用到的賽沃替尼是我國目前唯一獲批上市的MET抑制劑。已有多項研究證實賽沃替尼在MET14號外顯子跳躍突變和MET擴增的不同癌種中的療效。在賽沃替尼治療MET14號外顯子跳躍突變PSC或其他NSCLC亞型的Ⅱ期臨床研究^[4]中，賽沃替尼治療PSC患者的客觀緩解率（ORR）為40%，中位緩解持續時間為17.9個月，中位無進展生存期（PFS）達到5.5個月；在2022年歐洲肺癌大會上剛剛公布的中位總生存期（OS）為10.6個月^[5]。賽沃替尼為PSC患者帶來了高效治療的可能。

此外，TATTON^[6]研究顯示，伴MET擴增的NSCLC患者，賽沃替尼展示了良好、持久的抗腫瘤活性，提示MET抑制劑賽沃替尼針對MET擴增具有良好的控制作用。

回歸病例本身，患者初診即為MET14號外顯子跳躍突變PSC，但由于當時國內沒有特異性靶向MET靶點的藥物，患者先后接受了克唑替尼和免疫治療，最終疾病進展。幸運的是，此時國內有MET抑制劑賽沃替尼可用，患者用藥至今病情穩定且轉移灶持續縮小，為臨床實踐帶來了參考。

該病例的治療過程提示我們，未來針對MET14號外顯子跳躍突變PSC，應盡早使用MET抑制劑控制，為患者創造更美好、更長遠的未來。同時也期待未來能夠有更多新藥上市，為少藥、無藥的疾病領域患者帶來更多希望。

病例點評專家簡介

何立峰 教授

中國科學院大學寧波華美醫院胸外科主任醫師 ，醫學碩士。

1996年畢業于浙江大學醫學院，一直從事胸外科臨床專業，擅長普胸外科各種常見疾病的診斷及治療方法。在胸部腫瘤（如食管癌 肺癌 縱隔腫瘤）的切除及術后的放化療等綜合治療方面，以及在對嚴重胸部外傷及復合傷的搶救治療方面，積累了豐富的臨床經驗。擅長普胸外科各種手術，如常規肺葉切除、全肺切除、食管癌根治、縱隔、胸壁腫瘤切除等，醫學核心期刊發表論文10余篇。

病例提供專家簡介

施益挺 教授

中國科學院大學寧波華美醫院（寧波市第二醫院）胸外科副主任醫師

寧波市醫學會胸心外科分會青年委員會委員

寧波市老年醫學會胸部腫瘤外科分會委員

參考文獻：

[1]劉雷,等,肺肉瘤樣癌的診治現狀[J].中國肺癌雜志,021(012)902-906.

[2]Li Y, et al.,Identification of MET exon14 skipping by targeted DNA- and RNA-based next-generation sequencing in pulmonary sarcomatoid carcinomas. Lung Cancer, 2018 Aug;122:113-119.

[3]尹利梅, 等.MET14號外顯子跳躍突變突變在非小細胞肺癌中的研究進展[J].中國肺癌雜志,2018,21(07):553-559.

[4]Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2021.

[5]Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations (METex14+) NSCLC. ELCC 2022. 2MO.

[6]Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點