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該病例為67歲男性患者，體力狀況（PS）評分為1分，術后診斷為右下肺腺癌cT3N2M1b（骨）IVA期，且存在EGFR 19號外顯子缺失突變（19del+）。其一線治療使用吉非替尼，之后患者疾病進展（PD）并發生軟腦膜轉移。
由于基因檢測顯示MET擴增，患者從2021年7月開始使用奧希替尼80mg+賽沃替尼600mg二線治療，治療后頭痛頭暈癥狀好轉，療效評價為部分緩解（PR）。目前該患者病情維持穩定，仍在持續用藥。該病例由廣東省人民醫院徐崇銳教授提供，并邀請廣東省人民醫院楊衿記教授點評。
該病例為EGFR 19del+的右下肺腺癌cT3N2M1b（骨）IVA期患者，一線治療使用吉非替尼，獲得15.7個月的PFS，局部進展后加入局部放療，并再次獲得14個月的PFS。隨后患者再次PD，右下肺結節緩慢增大，且放療科認為該結節位于放療范圍高劑量區（40Gy）邊緣，行再程放療風險較大。
患者基因檢查顯示EGFR 19del+和MET擴增，且腦部MR提示軟腦膜轉移，患者從2021年7月開始使用奧希替尼80mg+賽沃替尼600mg二線治療，治療后頭痛頭暈癥狀好轉，且肺部和腦部病灶獲得PR。至2022年3月14日最后一次隨訪時，該患者病情維持穩定，仍在持續用藥。
徐崇銳教授：軟腦膜轉移的MET擴增耐藥患者，賽沃替尼+奧希替尼二線治療帶來深度、持久緩解
EGFR-TKI耐藥分子機制存在較大的異質性，其中MET擴增是導致EGFR-TKI耐藥的重要旁路機制之一。研究顯示，MET擴增在一/二代EGFR-TKI耐藥后的發生率為5%-21%[1-2]，三代EGFR-TKI耐藥后發生率為15%-30%[3-4]。
而且，多項國內外指南和共識已將MET擴增列入常規檢測推薦。
2022年第一版美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）非小細胞肺癌（NSCLC）指南[5]指出，對于EGFR-TKI耐藥患者，如果沒有檢測到T790M，應該進行其他耐藥機制如MET擴增的檢測；同樣，2021版中國臨床腫瘤學會（CSCO）NSCLC診療指南[6]指出，MET擴增和MET14號外顯子跳躍突變應該作為常規檢測[腫瘤組織檢測優先，若組織標本不可及，可考慮循環游離（cf）/循環腫瘤（ct）DNA檢測]。
該病例為EGFR 19del+晚期肺腺癌患者，在吉非替尼一線治療進展后，基因檢測結果顯示EGFR 19del+和MET擴增，提示其可能由于繼發MET擴增導致了EGFR-TKI耐藥。對于此類患者，化療是以往臨床上常用的治療手段，然而研究顯示，一/二代EGFR-TKI耐藥后T90M-合并MET擴增的患者，化療的療效有限，中位無進展生存期（mPFS）僅4.2個月[7]；免疫單藥治療EGFR-TKI耐藥后MET擴增患者的mPFS僅1-2個月[8]。
而且，研究顯示，對于MET驅動的耐藥患者，MET抑制劑單藥治療客觀緩解率（ORR）有限，而EGFR和MET通路的雙靶抑制可能帶來協同治療獲益。NCCN指南中對EGFR-TKI耐藥后MET擴增患者建議MET-TKI聯合EGFR-TKI治療。
該病例從2021年7月開始使用奧希替尼80mg+賽沃替尼600mg二線治療，治療后頭痛頭暈癥狀好轉，且肺部和腦部病灶獲得PR。至最后一次隨訪時，患者病情維持穩定，仍在持續用藥。雖然治療過程中，患者發生了2度下肢水腫和甲溝炎，但經對癥處理后癥狀緩解，總體耐受性良好。
賽沃替尼作為我國首個且目前唯一獲批上市的高選擇性MET抑制劑，除了MET14號外顯子跳躍突變外，在MET擴增等其他MET通路異常中也顯示出了良好的療效，為臨床提供了極佳的抗癌“利器”。
楊衿記教授：賽沃替尼+奧希替尼雙靶治療EGFR-TKI耐藥后MET擴增患者，前景可期
近年來，隨著分子診斷技術的發展和靶向治療藥物的不斷研發，肺癌診療已經進入了精準醫學時代。在我國NSCLC患者中，約一半存在EGFR突變，雖然EGFR-TKI治療給這些患者帶來了顯著的生存獲益，但大部分患者最終會發生耐藥。對于MET擴增耐藥的患者，MET-TKI聯合EGFR-TKI雙靶治療已顯示出良好的抗腫瘤活性。
TATTON研究[9]顯示，奧希替尼聯合賽沃替尼治療一/二代EGFR-TKI耐藥后MET擴增患者，無論T790M是否陽性，都具有良好且持久的抗腫瘤活性，mPFS達9.0-11.1個月，ORR達62%-67%；對于奧希替尼后線MET擴增耐藥難治的患者，賽沃替尼+奧希替尼治療仍可帶來33%的ORR以及5.5個月的mPFS。
ORCHARD研究[10]初步療效分析則發現，對于奧希替尼一線治療耐藥后MET擴增的患者，賽沃替尼聯合奧希替尼治療的ORR可達41%（均確認PR），目前所有確認PR的患者仍在治療中。
此外，肺癌患者容易出現腦轉移，且腦轉移往往是治療失敗的重要原因。由于賽沃替尼不是P-糖蛋白的底物，理論上不易被血腦屏障外排泵排出，能夠維持腦內的藥物濃度，這為賽沃替尼用于臨床腦轉移患者奠定了理論基礎。而且臨床研究數據也顯示，賽沃替尼具有足夠的腦穿透能力[11]。
該病例在吉非替尼一線治療進展后出現MET擴增耐藥，并且發生軟腦膜轉移。在經賽沃替尼+奧希替尼聯合治療后，頭痛頭暈癥狀好轉，療效評價為PR，至今患者仍維持病情穩定，持續獲益中。該病例的治療過程再次印證了賽沃替尼的強入腦的實力，以及持久的縮瘤、控瘤效果。期待SACHI、SAVANNAH等更多研究數據的公布，為臨床應用提供更堅實的證據。
中共廣東省人民醫院紀委委員、腫瘤中心黨總支書記、腫瘤中心主任、腫瘤學教研室主任、腫瘤中心肺一科主任 。廣東省醫師協會腫瘤內科醫師分會主任委員、廣東省抗癌協會肺癌專業委員會主任委員；中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事。曾留學丹麥和美國，主要研修臨床腫瘤學與早期臨床試驗。
主攻肺癌MDT與精準治療。主持2項國家自然科學基金面上項目、1項國家科技部慢病重大項目子課題和2項省自然基金面上項目。研究方向：雙驅動基因肺癌、肺癌c-Met分子信號轉導通路、肺癌分子靶向治療的原發與繼發耐藥、I.O.治療的精準化。
以第一/共一/通信作者在the Lancet Respiratory Medicine、Annals of Oncology和Clinical Cancer Research等雜志上發表SCI論文29篇，最高IF2017：21.466。參與獲得國家科技進步獎二等獎1次、中華醫學科技獎一等獎1次、省科學技術一/二等獎各/3/2次 。
2015年度首屆“羊城好醫生”。2018年度“廣東好醫生”。2019年度“國之名醫·優秀風范”。
主編《怒放的生命：100個活過5年晚期肺癌患者抗癌記》。
徐崇銳 教授
中國臨床腫瘤學會（CSCO）青年委員會常委；
廣東省基層醫藥協會肺癌專業委員會副主任委員；
美國Memorial Sloan Kettering Cancer Center訪問學者；
主要研究方向為肺癌多學科綜合治療；
以第一或共同第一作者在Cancer Cell, Journal of Thoracic Oncology, Journal of Hematology and Oncology等雜志發表SCI論文10余篇
榮獲中華醫學科技獎一等獎一項、廣東省科學技術獎勵一等獎一項。
[1].Pasquini G, Giaccone G. C-MET inhibitors for advanced non-small cell lung cancer[J]. Expert Opin Investig Drugs. 2018;27(4):363-375.
[2].Bean J, Brennan C, Shih JY, et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib[J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(52):20932-7.
[3].Ramalingam SS, Cheng Y, Zhou C, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. 2018 ESMO Congress. Abstract LBA50.
[4].Wang Y, Li L, Han R, et al. Clinical analysis by next-generation sequencing for NSCLC patients with MET amplification resistant to osimertinib[J]. Lung Cancer. 2018;118:105-110.
[5].NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Non-Small Cell Lung Cancer(Version 1.2022) .
[6].2021版中國臨床腫瘤學會非小細胞肺癌診療指南.
[7].Wu YL, Cheng Y, Zhou J, et al. Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study): an open-label, phase 1b/2, multicentre, randomised trial. Lancet Respir Med. 2020;8(11):1132-1143.
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[9].Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.
[10].Sequist L V, Han J Y, Ahn M J, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(3): 373-386.
[11].Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.
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